Genoma di sequenza degli scienziati di un malato di cancro

Per la prima volta, gli scienziati hanno decodificato il DNA completo di un malato di cancro ed hanno rintracciato la sua malattia - leucemia myelogenous acuta - alle sue root genetiche.

Un grande gruppo di ricerca al centro di sequenziamento del genoma ed al centro del Cancro di Siteman alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis ha ordinato il genoma del paziente - una donna nel suo 50s che infine è morto della sua malattia - ed il genoma delle sue celle di leucemia, per identificare i cambiamenti genetici unici al suo cancro.

Lo studio è riferito nell'emissione del 6 novembre della natura del giornale.

Il lavoro aprente la strada colloca la fase per usando un approccio più completo e genoma più di ampiezza per disfare la base genetica di cancro. “Il nostro lavoro dimostra la potenza di ordinamento dei genoma interi per scoprire le mutazioni in relazione con il Cancro novelle,„ dice l'autore Richard senior K. Wilson, il Ph.D., Direttore del centro del sequenziamento del genoma dell'università di Washington. “Una comprensione genoma di ampiezza del cancro, che ora è possibile con più velocemente, DNA meno costoso che ordina la tecnologia, è le fondamenta per sviluppare più modi efficaci di diagnosticare e trattare il cancro.„

I ricercatori hanno scoperto appena 10 mutazioni genetiche in DNA del tumore del paziente che è sembrato essere pertinente alla sua malattia; otto delle mutazioni erano rari ed accaduti in geni che non erano stati collegati mai a AML. Egualmente hanno indicato che virtualmente ogni cella nel campione del tumore ha avuta nove delle mutazioni e che la singola alterazione genetica che ha accaduto di meno era frequentemente probabile l'ultimo da acquistarsi. Gli scienziati sospettano che tutte le mutazioni erano importanti al cancro del paziente.

Come la maggior parte dei cancri, AML - un cancro delle celle diformazione nel midollo osseo - risulta dalle mutazioni che si accumulano in DNA della gente nel corso delle loro vite. Tuttavia, piccolo è conosciuto circa la natura precisa di quei cambiamenti e come interrompono le vie biologiche per causare la crescita incontrollata delle cellule che è l'marchio di garanzia di cancro.

Gli sforzi precedenti per decodificare i diversi genoma umani hanno esaminato i punti comuni della variazione del DNA che possono essere pertinenti per il rischio di malattia. Che cosa direzione circa la nuova ricerca è che gli scienziati potevano setacciare con le 3 miliardo paia delle basi chimiche che compongono il genoma umano per estrarre le mutazioni che hanno contribuito al cancro del paziente.

“Finora, nessuno ha ordinato il genoma di un paziente per trovare tutte le mutazioni che sono uniche alla malattia di quella persona,„ dice il pascolo di Timothy dell'autore principale, M.D., un ematologo ed il Alan A. e professore di Edith L. Wolff di medicina. “Non abbiamo conosciuto che cosa avremmo trovato, ma abbiamo ritenuto che le risposte perché questo paziente ha avuto a AML dovessero essere incluse in suo DNA.„

Fin qui, gli scienziati coinvolgere negli studi genetici su grande scala su cancro non sono andato per quanto fare parallelamente un confronto completo dei genoma delle celle normali e delle celle del tumore dallo stesso paziente. Piuttosto, gli studi più iniziali hanno compreso l'ordinamento dei geni con le relazioni conosciute o sospettate a cancro, un metodo quel mutazioni chiave di mancanze probabili.

“La determinazione della prima sequenza completa del DNA di un genoma umano del cancro ed il suo confronto ai tessuti normali della stessa persona, è un punto di riferimento vero nella ricerca sul cancro,„ dice il genetista Francis Collins, M.D., il Ph.D., ex Direttore dell'istituto di ricerca nazionale del genoma umano. “Nel passato, ricercatori del cancro “stanno guardando sotto il palo della luce„ per trovare le cause di malignità - ma ora il gruppo dall'università di Washington ha illuminato l'intera via. Uscieri di questo risultato in una nuova era di comprensione completa della natura fondamentale di cancro e promessa di offerte grande per lo sviluppo di nuovi approcci potenti alla diagnosi, alla prevenzione ed al trattamento.„

I 13.000 casi stimati di AML saranno diagnosticati negli Stati Uniti questo anno e circa i 8.800 moriranno della malattia. Si presenta il più spesso fra quelle le età 60 o più vecchio e diventa più difficile da trattare come i pazienti invecchiano. Secondo l'associazione del cancro americana, il tasso di sopravvivenza quinquennale per AML è 21 per cento.

Malgrado gli avanzamenti nella comprensione genetica di molti cancri, gli scienziati hanno imparato pochissimo circa la base genetica di AML. “Dopo gli anni di studi genetici di AML che esamina i geni di interesse, stavamo ottenendo no più vicino a scoprire i sostegni molecolari della malattia,„ il pascolo dice. “Abbiamo ritenuto quello con la nuova tecnologia di sequenziamento del genoma, ora eravamo il momento di adottare un approccio del intero-genoma.„

Sulla base di test genetico con i metodi tradizionali all'inizio dello studio, il paziente è stato conosciuto per avere due mutazioni che sono comuni fra i pazienti di AML, un indicatore che ha avuta un sottotipo tipico della malattia ed una delle molte ragioni per le quali il suo genoma è stato selezionato per ordinare.

I ricercatori hanno ordinato il genoma completo del paziente, significante il DNA da entrambi gli insiemi dei cromosomi, facendo uso del materiale genetico ottenuto da un campione dell'interfaccia. Ciò ha dato agli scienziati una sequenza del DNA di riferimento a cui potrebbero confrontare le alterazioni genetiche nelle celle del tumore del paziente, catturata da un campione del midollo osseo che è stato compreso soltanto le celle del tumore. Entrambi i campioni sono stati ottenuti prima del trattamento del cancro ricevuto paziente, che può più ulteriormente danneggiare il DNA.

Gli scienziati poi hanno cercato le differenze genetiche - punti di singoli cambiamenti bassi nel DNA - nel genoma del tumore del paziente rispetto al suo genoma normale. Delle quasi 2,7 milione singole varianti del nucleotide nel genoma del tumore del paziente, quasi 98 per cento egualmente sono stati individuati in DNA dal campione dell'interfaccia del paziente, così limitando il numero delle varianti che hanno richiesto ulteriore studio a circa 60.000.

Facendo uso di software specializzato e degli strumenti analitici, alcuno di cui i ricercatori hanno sviluppato specificamente per questo progetto, hanno identificato le 10 mutazioni (due mutazioni genetiche precedentemente conosciute comprese che sono comuni al suo sottotipo di leucemia ma direttamente non causano la malattia) per il ricerca dei cambiamenti singoli del DNA della base che hanno alterato le istruzioni per la fabbricazione delle proteine.

Delle otto mutazioni novelle scoperte, tre sono stati trovati in geni che agiscono normalmente per sopprimere la crescita del tumore. Una di queste mutazioni è nel gene della fosfatasi della tirosina di PTPRT, che è alterato frequentemente nel tumore del colon.

Altri quattro geni mutati sembrano partecipare alle vie molecolari che promuovono la crescita del cancro. In particolare, una mutazione è stata trovata in una famiglia del gene che egualmente è espressa in cellule staminali embrionali e può essere compresa con il auto-rinnovo delle cellule. Interessante, la nota dei ricercatori, auto-rinnovo è probabilmente una funzionalità essenziale delle celle di leucemia.

Un'altra alterazione del gene sembra pregiudicare il trasporto delle droghe nella cella e può contribuire alla resistenza della chemioterapia del paziente.

“Ancora stiamo analizzando il DNA della non codifica del paziente e pensiamo trovare una serie di mutazioni pertinenti supplementari in questa parte del genoma,„ dice Elaine Mardis, Ph.D., autore del co-cavo dello studio e co-direttore del centro di sequenziamento del genoma. “Ma il ruolo di queste mutazioni di non codifica sarà più di una sfida da delucidare perché ancora completamente non capiamo la funzione di questa parte del genoma.„

Il gruppo egualmente ha guardato per vedere se le otto mutazioni novelle nel genoma del tumore del paziente egualmente si presentassero nel DNA dei campioni del tumore da 187 pazienti supplementari di AML. Nessuno di quei tumori hanno avuti c'è ne delle otto mutazioni.

“Questo suggerisce che ci sia una somma enorme di diversità genetica nel cancro, anche in questa una malattia,„ Wilson dice. “Ci sono probabilmente molti, molti modi subire una mutazione un piccolo numero di geni per ottenere lo stesso risultato e stiamo esaminando soltanto la punta dell'iceberg in termini di identificazione delle combinazioni di mutazioni genetiche che possono piombo a AML.„

Sulla base della loro comprensione corrente del cancro, i ricercatori sospettano che le mutazioni hanno accaduto in sequenza. La prima mutazione ha dato alla cella una leggera tendenza verso cancro e poi uno per uno, le altre alterazioni genetiche si sono acquistate, con ciascuno che contribuisce qualcosa al cancro. Una mutazione, nel gene FLT3, non era assente in tutte celle del tumore e sospettano che era quello ultimo da accadere. “La mutazione definitiva può rappresentare un punto di capovolgimento che induce le cellule tumorali a diventare più pericolose,„ pascolo dice.

Il gruppo ora sta ordinando i genoma dei pazienti supplementari con AML ed egualmente pianificazione ampliare l'approccio del intero-genoma al petto ed ai cancri polmonari.

Questo tipo di approccio è esattamente che cosa è necessario capire la base genetica di cancro, un primo punto essenziale a sviluppare le terapie mirate a, dice Brian Druker, M.D., di cui ricerca contribuita per identificare la droga mirata a Gleevec come terapia di promessa per la leucemia mieloide cronica. Druker, il Direttore dell'istituto del Cancro dell'università di salubrità & di scienza dell'Oregon e di un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute, non è stato compreso nello studio corrente.

“Questo sforzo della giro-de-forza ha identificato un piccolo numero di mutazioni in geni che nessuno preveduto e la loro unicità per questo paziente cominciano a dare noi ad un barlume della complessità e della diversità genetiche di questa malattia,„ lui dice. “Sebbene questi informazioni ancora ci non dicano come curare i pazienti, è un primo punto critico lungo quel percorso. Colloca la fase per l'ordinamento della larga scala dei genoma del cancro e disfare il mistero di cancro.„