Genoma de la serie de los científicos de un enfermo de cáncer

Por primera vez, los científicos han decodificado la DNA completa de un enfermo de cáncer y han trazado su enfermedad - leucemia mielógena aguda - a sus raíces genéticas.

Un equipo de investigación grande en el genoma que ordenaba el centro y el centro del cáncer de Siteman en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis ordenó el genoma del paciente - mujer en su 50s que murió final de su enfermedad - y el genoma de sus células de la leucemia, para determinar los cambios genéticos únicos a su cáncer.

El estudio se denuncia en la aplicación del 6 de noviembre la naturaleza del gorrón.

El trabajo pionero fija el escenario para usar una aproximación más completa, genoma-más ancha para desenredar la base genética del cáncer. “Nuestro trabajo demuestra la potencia de ordenar los genomas enteros para descubrir mutaciones cáncer-relacionadas nuevas,” dice autor a Richard mayor K. Wilson, Ph.D., director del genoma de la universidad de Washington que ordena el centro. “Una comprensión genoma-ancha del cáncer, que es posible ahora con más rápidamente, DNA menos costosa que ordena tecnología, es el asiento para desarrollar más modos eficaces de diagnosticar y de tratar el cáncer.”

Los investigadores descubrieron apenas 10 mutaciones genéticas en la DNA del tumor del paciente que aparecía ser relevante a su enfermedad; ocho de las mutaciones eran raros y ocurridos en los genes que nunca habían sido conectados a AML. También mostraron que virtualmente cada célula en la muestra del tumor tenía nueve de las mutaciones, y que el único cambio genético que ocurrió menos era con frecuencia probable la horma que se detectará. Los científicos sospechan que todas las mutaciones eran importantes para el cáncer del paciente.

Como la mayoría de los cánceres, AML - un cáncer de células de sangre-formación en la médula - se presenta de las mutaciones que acumulan en la DNA de la gente a lo largo de sus vidas. Sin embargo, poco se sabe sobre la naturaleza exacta de esos cambios y cómo rompen caminos biológicos para causar el incremento incontrolado de la célula que es el sello del cáncer.

Los esfuerzos anteriores de decodificar los genomas humanos individuales han observado los puntos comunes de la variación de la DNA que pueden ser relevantes para el riesgo de la enfermedad. Qué está golpeando sobre la nueva investigación es que los científicos podían tamizar con los 3 mil millones pares de bases químicas que componen el genoma humano para sacar las mutaciones que contribuyeron al cáncer del paciente.

“Hasta ahora, nadie ha ordenado el genoma de un paciente para encontrar todas las mutaciones que son únicas a la enfermedad de esa persona,” dice al autor importante Timothy Ley, M.D., hematólogo y Alan A. y profesor de medicina de Edith L. Wolff. “No conocíamos lo que encontraríamos, pero aserrábamos al hilo que las respuestas porqué este paciente tenía a AML tuvieron que ser embutidas en su DNA.”

Hasta la fecha, los científicos implicados en estudios genéticos en grande del cáncer no han ido en cuanto a hacer de lado a lado una comparación completa de los genomas de células normales y de células del tumor del mismo paciente. Bastante, los estudios más tempranos han implicado la secuencia de genes con lazos sabidos o sospechosos al cáncer, un método ese las mutaciones dominantes de las faltas probables.

“La determinación de la primera serie completa de la DNA de un genoma humano del cáncer, y su comparación a los tejidos normales del mismo individuo, es un punto de referencia en tierra verdadero en la investigación de cáncer,” dice al genetista Francisco Collins, M.D., Ph.D., director anterior del instituto de investigación nacional del genoma humano. “En el pasado, investigadores del cáncer “han estado observando bajo el farol” para encontrar las causas de la malignidad - pero ahora las personas de la universidad de Washington han encendido hacia arriba la calle entera. Ujieres de este logro en una nueva era de comprensión completa de la naturaleza fundamental del cáncer, y promesa de las ofertas gran para el revelado de nuevas aproximaciones potentes a la diagnosis, a la prevención y al tratamiento.”

Los 13.000 casos estimados de AML serán diagnosticados en los Estados Unidos este año, y algunos 8.800 morirán de la enfermedad. Ocurre lo más a menudo posible entre ésos la edad 60 o más viejo y llega a ser más difícil tratar mientras que los pacientes envejecen. Según la Sociedad del Cáncer americana, la tasa de supervivencia de cinco años para AML es el 21 por ciento.

A pesar de avances en la comprensión genética de muchos cánceres, los científicos han aprendido muy poco sobre la base genética de AML. “Después de años de estudios genéticos de AML que observaba genes del interés, conseguíamos no más cercano a destapar los apuntalamientos moleculares de la enfermedad,” Ley dice. “Aserrábamos al hilo que con el nuevo genoma que ordenaba tecnología, ahora era la época de tomar una aproximación del entero-genoma.”

De acuerdo con pruebas genéticas con métodos tradicionales en el principio del estudio, conocían al paciente para tener dos mutaciones que son comunes entre pacientes de AML, un indicador que ella tenía un subtipo típico de la enfermedad, y una de las muchas razones por las que su genoma fue seleccionado para ordenar.

Los investigadores ordenaron el genoma completo del paciente, significando la DNA de ambos equipos de cromosomas, usando el material genético obtenido de una muestra de la piel. Esto dio a científicos una serie de la DNA de la referencia a la cual podrían comparar cambios genéticos en las células del tumor del paciente, tomada de una muestra de la médula que fue comprendida solamente de las células del tumor. Ambas muestras fueron obtenidas antes del tratamiento contra el cáncer recibido paciente, que puede dañar más lejos la DNA.

Los científicos entonces buscaron las diferencias genéticas - puntos de únicos cambios bajos en la DNA - en el genoma del tumor del paciente comparado con su genoma normal. De casi 2,7 millones de únicas variantes del nucleótido en el genoma del tumor del paciente, el casi 98 por ciento también fue descubierto en la DNA de la muestra de la piel del paciente, así estrechando el número de variantes que requirieron estudio adicional a cerca de 60.000.

Usando software sofisticado y herramientas analíticas, algunos de los cuales que los investigadores se convirtieron específicamente para este proyecto, ellos determinaron las 10 mutaciones (dos mutaciones genéticas previamente sabidas incluyendo que son comunes a su subtipo de la leucemia pero no causan directamente la enfermedad) buscando los únicos cambios de la DNA de la base que alteraron las instrucciones para hacer las proteínas.

De las ocho mutaciones nuevas descubiertas, tres fueron encontrados en los genes que actúan normalmente para suprimir incremento del tumor. Una de estas mutaciones está en el gen de la fosfatasa de la tirosina de PTPRT, que se altera con frecuencia en cáncer de colon.

Cuatro otros genes transformados aparecen estar implicados en los caminos moleculares que ascienden incremento del cáncer. Particularmente, una mutación fue encontrada en una familia del gen que también se expresa en células madres embrionarias y se puede implicar con la uno mismo-renovación de la célula. Interesante, la nota de los investigadores, uno mismo-renovación es probablemente una característica esencial de las células de la leucemia.

Otro cambio del gen aparece afectar al transporte de drogas en la célula, y pudo haber contribuido a la resistencia de la quimioterapia del paciente.

“Todavía estamos analizando la DNA de la no-codificación del paciente y la preveemos encontrar varias mutaciones relevantes adicionales en esta porción del genoma,” dice a Elaine Mardis, Ph.D., autor del co-guía del estudio y codirector del genoma que ordena el centro. “Solamente el papel de estas mutaciones de la no-codificación será más de un reto a aclarar porque no entendemos todavía completo la función de esta parte del genoma.”

Las personas también observaban para ver si las ocho mutaciones nuevas en el genoma del tumor del paciente también ocurrieron en la DNA de las muestras del tumor a partir de 187 pacientes adicionales de AML. Ningunos de esos tumores tenían ocho mutaciones unas de los.

“Esto sugiere que haya una cantidad enorme de diversidad genética en cáncer, incluso en esta una enfermedad,” Wilson dice. “Hay probablemente muchos, muchas maneras de transformar una pequeña cantidad de genes para conseguir el mismo resultado, y estamos observando solamente la punta del iceberg en términos de determinar las combinaciones de las mutaciones genéticas que pueden llevar a AML.”

De acuerdo con su comprensión actual del cáncer, los investigadores sospechan que ocurrieron las mutaciones secuencialmente. La primera mutación dio a célula una tendencia ligera hacia cáncer, y entonces uno por uno, los otros cambios genéticos fueron detectados, con cada uno contribuyendo algo al cáncer. Una mutación, en el gen FLT3, no estaba presente en todas las células del tumor, y sospechan que era el pasado a ocurrir. “La mutación final puede representar un punto que inclina que haga a las células cancerosas hacer más peligrosas,” Ley dice.

Las personas ahora están ordenando los genomas de pacientes adicionales con AML, y también están proyectando desplegar la aproximación del entero-genoma a los cánceres del pecho y de pulmón.

Este tipo de aproximación es exactamente cuál es necesaria entender la base genética del cáncer, un primer paso esencial a desarrollar terapias apuntadas, dice a Brian Druker, M.D., cuya investigación ayudada para determinar la droga apuntada Gleevec como terapia prometedora para la leucemia mielógena crónica. Druker, el director del instituto del cáncer de la universidad de la salud y de la ciencia de Oregon y de un investigador del Howard Hughes Medical Institute, no estuvo implicado en el estudio actual.

“Este esfuerzo de la viaje-de-fuerza determinó una pequeña cantidad de mutaciones en los genes que nadie previsto, y su unicidad para este paciente comienza a dar nos a una luz tenue de la complejidad y de la diversidad genéticas de esta enfermedad,” él dice. “Aunque esta información todavía no nos informa cómo tratar a pacientes, es un primer paso crítico a lo largo de ese camino. Fija el escenario para la secuencia del gran escala de los genomas del cáncer y desenredar el misterio del cáncer.”