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Nuova speranza per la proteinosi alveolare polmonare di affezione polmonare

Un racconto di due sorelle ha aiutato i ricercatori a risolvere un mistero medico ed a scoprire una mutazione genetica familiare che causa un modulo ereditato della proteinosi alveolare polmonare di affezione polmonare (PAP).

Riferendo i loro risultati nel giornale del 24 novembre di medicina sperimentale, un gruppo di ricerca piombo dal centro medico dell'ospedale pediatrico di Cincinnati egualmente indica la possibilità di una terapia inalata per sormontare una catena degli eventi molecolari che piombo a PAPPA. I polmoni della gente con il materiale di riempimento della PAPPA con il tensioattivo polmonare, di una sostanza composta di lipidi (grassi) e delle proteine, causando hanno lavorato la respirazione e l'arresto respiratorio. Il ruolo normale del tensioattivo è di ricoprire i tessuti polmonari e di tenere i polmoni dallo sprofondare

L'individuazione della terapia efficace e non invadente migliorerebbe drammaticamente la qualità di vita per i bambini e gli adulti con PAPPA, hanno detto Bruce Trapnell, M.D., un medico/ricercatore nella divisione di biologia polmonare ai bambini di Cincinnati e l'autore senior del rapporto.

“Questo è i primi dati per dimostrare la PAPPA familiare in esseri umani ed il ruolo critico del gene CSF2RA ai livelli equilibrati del tensioattivo nel polmone,„ il Dott. Trapnell ha detto. “Questi risultati forniscono una base per i moduli migliori di sviluppo del trattamento che sarebbero un vantaggio importante ai pazienti.„

Il trattamento di prima linea corrente è lavaggio del intero-polmone, in cui un tubo è inserito nelle vie respiratorie nell'ambito dell'anestesia per risciacquare i polmoni.

La gente con PAPPA può anche acquistare le infezioni secondarie. Ciò accade quando le celle di sistema immunitario in macrofagi ed in neutrofili chiamati, che ingeriscono e distruggono i corpi estranei, sono private degli effetti di GM-CSF. La mancanza di attività di GM-CSF altera la capacità delle cellule di eliminare gli organismi contagiosi dai polmoni.

Il gruppo multi-istituzionale ha studiato i casi di due sorelle, le età 6 e 8, di cui la PAPPA ha progredito lentamente prima della diagnosi. Per due anni prima della diagnosi, la più giovane sorella aveva sofferto dalla respirazione lavorata ed ha avuta sotto altezza e peso medii (terzo percentile) dell'origine non spiegata.

La sorella di 8 anni era stata considerata in buona salute finché i risultati per parecchi biomarcatori novelli di malattia sviluppati dal gruppo del Dott. Trapnell non spingessero medici ad esaminarlo. Egualmente è stata trovata per essere sotto altezza e peso medii per la sua età (decimo percentile). La sorella più anziana egualmente ha avuta il sangue e risultati dei test respiranti coerenti con PAPPA, compreso i livelli di sangue elevati di proteina del tensioattivo e una capitalizzazione del tensioattivo in suoi polmoni.

I ricercatori hanno trovato una mutazione del gene di CSF2RA in entrambe le sorelle. La mutazione ha interrotto l'attività di GM-CSF chiamato proteina, una citochina di segnalazione che facilita la comunicazione cellulare ed è critica affinchè l'organismo gestisse la giusta quantità di produzione del tensioattivo.

In condizioni normali, CSF2RA codifica un ricevitore per GM-CSA-Ra chiamato GM-CSF. Senza un ricevitore normale, GM-CSF non lega e segnalare correttamente i sui obiettivi di attivazione ed i polmoni riempiono di tensioattivo.

Entrambi i genitori sono in buona salute e non hanno PAPPA, ma ogni moduli differenti portati della mutazione genetica che ha causato la PAPPA in entrambi i bambini. Le mutazioni genetiche delle sorelle sono state individuate su materno ed i cromosomi X paterni, i ricercatori hanno detto. Richiedendo loro per controllare il regolamento genetico di GM-CSF nelle sorelle erano studi più iniziali in mouse, condotti dai ricercatori ai bambini e ad altri di Cincinnati. Quegli studi precedenti hanno indicato che la disfunzione di GM-CSF in associazione ad un altro ricevitore (GM-CSF-RB) inibisce la segnalazione di GM-CSF e causa i sintomi della PAPPA in mouse.

Nel loro rapporto corrente, i ricercatori suggeriscono che un aerosol inalato di GM-CSF potrebbe amplificare l'attività del ricevitore di GM-CSF in pazienti per correggere i livelli del tensioattivo. Egualmente indicano la possibilità del trapianto e della terapia genica del midollo osseo come altre alternative. Le pianificazioni multi-istituzionali del gruppo di ricerca da muoversi in avanti con gli studi su questi trattamenti potenziali, hanno detto il Dott. Trapnell, anche professore di medicina e della pediatria all'università di istituto universitario di Cincinnati di medicina.

Entrambe le sorelle, che non sono identificate nel rapporto, sarebbero incluse in tutte le prove che comprendono la nuova terapia, il Dott. Trapnell hanno aggiunto. La più giovane sorella ha subito il trattamento del lavaggio del intero-polmone ai bambini di Cincinnati. Ciò ha migliorato il suo stato, sebbene il trattamento dilagante potesse richiedere le procedure ripetute.

Ci sono stati casse della PAPPA in cui i pazienti non esibiscono i sintomi ovvi, secondo le fondamenta alveolari polmonari della proteinosi. I ricercatori in questo rapporto sono stati intrigati dall'inizio lento di PAPPA osservato in entrambe le sorelle, particolarmente il fratello germano più anziano originalmente probabilmente in buona salute. Hanno concluso che malgrado la mutazione genetica, i livelli più superiore normali di GM-CSF nelle ragazze possono parzialmente salvare la sua segnalazione cellulare abbastanza per rallentare lo sviluppo di PAPPA.