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Une nouvelle compréhension sur la façon dont le vieillissement entraîne des fractures qui guérissent lentement au

Les chercheurs ont élucidé les détails cruciaux de la façon dont le vieillissement entraîne des fractures à guérir lentement, ou pas du tout, selon l'étude de résultats publiés aujourd'hui dans le Journal of Bone and Mineral Research.

L'équipe de recherche a également mené avec succès des tests précliniques sur une classe de nouveaux potentiels de traitements visant à «sauver» la capacité de guérison a perdu au vieillissement.

Dans le pire des cas, un retard lié à l'âge de la guérison garde les deux côtés d'un os fracturé de jamais rejoindre (non syndiqué), laissant de nombreux confinée à un fauteuil roulant, incapable de marcher ou de vivre de façon indépendante. Sur les 5,6 millions de fractures aux États-Unis chaque année, entre cinq et dix pour cent (jusqu'à 560 000) sera guérissent lentement ou de façon incomplète. Les chercheurs savent depuis 30 ans que le vieillissement interfère avec la guérison des fractures, et ont été en remplissant les détails puisque sur le réseau complexe des produits biochimiques, les cellules souches et des gènes qui provoquent la guérison. Le champ est maintenant d'atteindre le point où les médicaments sont conçus de précision dans les différentes étapes de l'animal et des essais humains.

L'étude actuelle se concentre sur la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), une enzyme connue des études passées à conduire des cellules souches à se différencier en cartilage, qui mûrit ensuite dans l'os. Des chercheurs de l'Université de Rochester Medical Center il ya 20 ans ont découvert le gène chez l'homme qui est responsable de produire l'enzyme COX-2 et a révélé le rôle de l'enzyme en provoquant l'inflammation, les médicaments raison comme le Vioxx antidouleur ont été développés pour arrêter son action. Puis il ya sept ans une autre équipe de recherche a déterminé que ici la COX-2 joue également un rôle essentiel dans la formation des os du squelette lors de la réparation.

L'étude actuelle démontre pour la première fois que la COX-2 niveaux chuter de façon spectaculaire avec l'âge, et que la baisse la plus explique pourquoi les cellules souches leur tour ne sont plus dans le cartilage de manière aussi efficace, une étape précoce de la réaction en chaîne de la guérison. Alors un rôle pour la COX-2 dans la réparation osseuse a été détaillé avant l'étude actuelle, les populations cellulaires responsables de l'approvisionnement de la COX-2 pour le cal de fracture, la couche de pré-cartilage cellules (progéniteurs cartilage) qui forment d'abord autour une fracture de guider la construction des os, n'avait pas. L'équipe a également confirmé pour la première fois que la capacité de guérison perd avec l'âge peut être sauvé par la manipulation de la voie COX-2 avec vigueur, les médicaments expérimentaux. L'étude a été chez la souris, mais elle est particulièrement pertinente pour la médecine humaine en raison de la similitude entre l'homme et la souris du gène COX-2, et parce que la souris d'étude ont été conçus par l'Institut national sur le vieillissement, et ont inspiré plusieurs aperçus importants sur le vieillissement qui ont été validés chez l'homme.

"Le squelette perd la capacité de se réparer pendant que nous vieillissons", a déclaré Régis J. O'Keefe, MD, Ph.D., président du département d'orthopédie à l'Université de Rochester Medical Center et auteur correspondant de l'article. "Notre position des résultats de la voie COX-2 comme l'un des nombreux cours d'exploration avec l'objectif commun de la guérison s'accélère chez les humains le vieillissement, et avec le potentiel de se rassembler dans polythérapies avenir."

Revenir en arrière

Dans l'étude actuelle, les taux de guérison ont été comparés entre un groupe de jeunes souris (7-9 semaines) et un groupe de souris âgées (52-56 semaines d'âge), avec la guérison évaluée par l'imagerie et les études d'expression génique. Plus précisément, l'étude a révélé que les souris âgées expérimentés retardé la guérison des fractures, une diminution de la formation osseuse et une diminution de ravitaillement des vaisseaux sanguins vers le site de guérison chez des souris vieillissantes. L'expression du gène qui code pour la production de la COX-2 a été réduite de 75 pour cent dans les fractures entre les souris âgées et de jeunes souris pendant la phase de cicatrisation précoce cinq jours après une fracture. COX-2 chez les jeunes souris ont culminé à l'heure exacte à laquelle les cellules souches ont été changer dans le cartilage dans le cal de fracture de jeunes souris, et a été réduite au cours de cette période dans les anciennes souris.

En outre, les expériences ont confirmé que la COX-2 est exprimé principalement au début de précurseurs de cellules souches du cartilage qui expriment aussi le collagène de type II, l'alpha 1 (COL2A1), le gène qui code pour la production d'un élément clé de collagène de type II chez la souris et les humains, les fibres, les protéines de structure qui se prête force de l'os. Les chercheurs ont observé chez les souris âgées une diminution spectaculaire aussi bien dans l'expression d'autres gènes connus pour contribuer à la formation osseuse ainsi (par exemple, l'ostéocalcine et de collagène de type X). Au total, les résultats suggèrent que le vieillissement chez les animaux d'expression génique est altérée au début de réparation d'une fracture avec des conséquences pour la cascade de la guérison entière.

Les chercheurs ont trouvé une preuve supplémentaire que la COX-2 est responsable de la perte de capacité de guérison osseuse avec l'âge quand ils ont réussi à inverser le processus avec un médicament connu pour favoriser l'effet de la COX-2 de signalisation. COX-2 catalyse la conversion d'un acide gras à la prostaglandine E2 (PGE2), une hormone avec de nombreuses fonctions dans le corps animal, selon le type de cellule dont ils interagissent avec, à partir de la dilatation des vaisseaux sanguins à l'implantation de l'embryon dans l'utérus de la guérison osseuse. PGE2 est connu pour avoir effet sur des cellules en réagissant avec l'une des quatre protéines réceptrices (EP1-EP4) sur la surface des cellules, y compris les surfaces des cellules souches de moelle osseuse, cellules du cartilage et des os des cellules productrices (ostéoblastes). Les cellules humaines envoyer et recevoir des signaux que l'interrupteur sur les processus de vie grâce à des protéines appelées récepteurs bourreau de travail qui permettent aux messages à pénétrer dans les cellules.

Des travaux antérieurs dans d'autres laboratoires avaient établi que la capacité de PGE2 à créer une nouvelle croissance osseuse se produit en particulier à travers son interaction avec le récepteur EP4. Dans l'étude actuelle, l'équipe a montré que la guérison des fractures retardée observés chez les souris âgées pourraient être sauvées avec la livraison locale d'un médicament expérimental, le CP-734 432, ce qui active directement le récepteur EP4 en place des disparus de la COX-2 (un agoniste EP4) . Le médicament, fourni à l'équipe de Pfizer Inc, a également été récemment utilisée pour prévenir l'ostéoporose chez l'animal au début. Une injection locale d'un agoniste de EP4 au site de la fracture de la souris âgées compensé pour la réparation d'une fracture réduite observés avec le vieillissement, avec une réduction significative de cartilage immature vu et la formation plus efficace des os mature.

http://www.urmc.rochester.edu/