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Nuova comprensione su come invecchiare induce le ossa rotte a guarire lentamente

I Ricercatori hanno disfatto i dettagli cruciali di come invecchiare induce le ossa rotte a guarire lentamente, o per niente, secondo i risultati di studio pubblicati oggi nel Giornale dell'Osso e della Ricerca Minerale.

Il gruppo di ricerca egualmente ha effettuato con successo le prove precliniche su una nuova classe potenziale di trattamenti destinati “per salvare„ la capacità curativa persa ad invecchiare.

Nei casi peggiori, una mora relativa all'età nella guarigione tiene i due lati di un osso fratturato mai dal ricongiungere (non sindacale), lascianti molti limitati alle sedie a rotelle, incapaci di camminare indipendente o vivere. Delle 5,6 milione fratture stimate negli Stati Uniti ogni anno, fra cinque e dieci per cento (fino a 560.000) guarirà lentamente o in modo incompleto. I Ricercatori hanno saputo per 30 anni che invecchiare interferisce con la frattura che guarisce e sta riempiendo in dettaglio poiché sul Web complesso dei prodotti biochimici, delle cellule staminali e dei geni che determinano la guarigione. Il campo ora sta raggiungendo il punto in cui le droghe progettate precisione sono nelle fasi differenti delle prove animali ed umane.

Lo studio corrente è messo a fuoco sul cyclooxygenase 2 (COX-2), un enzima conosciuto dagli studi di esperienza per determinare le cellule staminali per differenziarsi in cartilagine, che poi matura nell'osso. I Ricercatori all'Università di Centro Medico di Rochester 20 anni fa hanno scoperto il gene in esseri umani che è responsabile della produzione dell'enzima COX-2 ed ha rivelato il ruolo degli enzimi nel causare l'infiammazione, le droghe di ragione come l'antidolorifico Vioxx è stato sviluppato per interrompere il suo atto. Poi circa sette anni fa un altro gruppo di ricerca qui ha determinato che COX-2 egualmente svolge un ruolo essenziale nella formazione dell'osso durante la riparazione scheletrica.

Lo studio corrente mostra per la prima volta drammaticamente quella goccia dei livelli COX-2 con l'età e che la goccia più spiega perché le cellule staminali più non si trasformano in cartilagine come efficientemente, un punto iniziale nella reazione a catena di guarigione. Mentre un ruolo per COX-2 nella riparazione dell'osso era stato dettagliato prima dello studio corrente, le popolazioni delle cellule responsabili dell'offerta di COX-2 al callo di frattura, il livello di celle della pre-cartilagine (progenitori della cartilagine) quel modulo in primo luogo intorno ad una frattura per guidare il bene immobile dell'osso, non hanno avute. Il gruppo egualmente ha confermato per la prima volta che l'abilità curativa persa con l'età può essere salvata manipolando la via COX-2 con l'esistenza, droghe sperimentali. Lo studio era in mouse, ma è particolarmente pertinente a medicina umana a causa della similarità fra l'essere umano ed il gene del mouse COX-2 e perché i mouse di studio sono stati costruiti dall'Istituto Nazionale su Invecchiamento ed ha ispirato parecchie comprensioni importanti in invecchiamento che sono state convalidate in esseri umani.

“Lo scheletro perde la capacità di ripararsi mentre invecchiamo,„ ha detto il Regis J.O'Keefe, M.D., il Ph.D., il presidente del Dipartimento dell'Ortopedia all'Università di Centro Medico di Rochester e l'autore corrispondente dell'articolo. “I Nostri risultati posizionano la via COX-2 come uno di vari nell'ambito di prospezione con l'obiettivo comune di accelerare che guarisce negli esseri umani di invecchiamento e con il potenziale di venire insieme nelle terapie future di combinazione.„

Giro Indietro dell'Orologio

Nello studio corrente, le tariffe curative sono state paragonate fra un gruppo di giovani mouse (vecchio 7-9 settimane) e un gruppo di vecchi mouse (52-56 settimane dell'età), alla guarigione valutata dagli studi di espressione genica e della rappresentazione. Specificamente, lo studio corrente ha trovato che i più vecchi mouse hanno sperimentato la frattura in ritardo che guarisce, formazione in diminuzione dell'osso ed ha fatto diminuire la nuova fornitura dei vasi sanguigni al sito curativo in mouse di invecchiamento. L'Espressione del gene che codifica per produzione del COX-2 è stata diminuita da 75 per cento in fratture fra i mouse invecchiati ed i giovani mouse durante la fase curativa in anticipo i cinque giorni dopo una frattura. Espressione COX-2 in giovani mouse alzati al tempo esatto che le cellule staminali stavano trasformando la cartilagine all'interno del callo di frattura di giovani mouse e sono state diminuite durante quel periodo in più vecchi mouse.

Inoltre, gli esperimenti hanno confermato che COX-2 è espresso soprattutto nei precursori in anticipo della cellula staminale di cartilagine che anche collageno preciso, tipo II, alfa 1 (col2a1), il gene che codifica per produzione di una parte fondamentale di tipo collageno di II in mouse ed in esseri umani, la proteina fibrosa e strutturale che rinforza l'osso. I Ricercatori hanno osservato in mouse invecchiati una diminuzione drammatica pure nell'espressione di altri geni conosciuti per contribuire a formazione dell'osso pure (per esempio osteocalcin e tipo collageno di X). Complessivamente i risultati indicano che quello nell'espressione genica degli animali di invecchiamento è alterato presto nella riparazione di frattura con le conseguenze per l'intera cascata curativa.

I Ricercatori hanno trovato ulteriore prova che COX-2 è responsabile di perdita di abilità curativa dell'osso con l'età in cui potevano invertire il trattamento con una droga conosciuta per incoraggiare l'effetto di segnalazione COX-2. COX-2 catalizza la conversione di un acido grasso alla prostaglandina E2 (PGE2), un ormone con molte funzioni nell'organismo animale secondo il tipo di cella che interagiscono con, dalla dilatazione del vaso sanguigno ad impianto dell'embrione nell'utero per disossare la guarigione. PGE2 è conosciuto per farlo effetto sulle celle reagendo con una di quattro proteine di ricevitore (EP1-EP4) sulla superficie delle celle, compreso le superfici delle cellule staminali del midollo osseo, delle celle della cartilagine e delle celle producenti osso (osteoblasts). Le Cellule umane inviano e ricevono i segnali che inseriscono i processi vitali attraverso le proteine del cavallo di lavoro chiamate ricevitori che permettono ai messaggi di penetrare le celle.

Il lavoro Priore in altri laboratori aveva stabilito che la capacità di PGE2 di creare la nuova crescita dell'osso si presentasse in particolare con la sua interazione con il ricevitore EP4. Nello studio corrente, il gruppo ha indicato che la guarigione in ritardo di frattura osservata in mouse invecchiati potrebbe essere salvata con la consegna locale di una droga sperimentale, CP-734432, che direttamente attiva il ricevitore EP4 invece del COX-2 (un agonista EP4) mancante. La droga, se al gruppo da Pfizer Inc., era egualmente recentemente utilizzata impedire l'osteoporosi negli studi sugli animali iniziali. L'iniezione Locale di un agonista EP4 al sito di frattura dei mouse invecchiati ha compensato la riparazione diminuita di frattura osservata con invecchiamento, con una riduzione significativa della formazione veduta e più efficiente della cartilagine acerba di osso maturo.

http://www.urmc.rochester.edu/