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Optimiser le dosage de la warfarine de sang-éclaircissement de médicament

Dans une étude de grande puissance et un test clinique prochain, les scientifiques supportés par les instituts de la santé nationaux abordent une des éditions les plus délicates en médicament de prescription - comment optimiser rapidement le dosage de chaque patient de la warfarine de sang-éclaircissement courante de médicament.

Un des médicaments le plus largement prescrits dans le monde, warfarine est employé pour éviter les caillots sanguins dangereux qui peuvent mener aux crises cardiaques, aux rappes ou même à la mort. Le médicament est provocant pour que les médecins prescrivent parce que le dosage idéal pour chaque personne varie considérablement et est difficile de prévoir, pourtant est essentiel pour la sécurité du patient.

Chaque année, 2 millions d'Américains environ avec certains états cardiaques ou d'autres facteurs de risque commencent à prendre la warfarine. L'obtention de la quantité incorrecte de warfarine peut être dangereuse - si la dose est trop élevée, les patients pourraient saigner profusément ; si elle est si basse, ils pourraient développer les caillots potentiellement mortels.

Utilisant l'information des milliers les patients de génétiquement et géographiquement divers, une équipe de recherche internationale ont développé une voie d'employer l'information génétique des patients qui pourraient aider des médecins mieux à déterminer des doses optimales de warfarine. Les résultats de l'analyse sont publiés dans un article intitulé « warfarine dosant utilisant des caractéristiques cliniques et de Pharmacogenetic » dans l'édition du 19 février de New England Journal de médicament.

L'article est accompagné d'un éditorial par Janet Woodcock et Lawrence Lesko du centre pour l'évaluation des traitements et la recherche à Food and Drug Administration.

Dans une étape importante vers mettre ces découvertes dans la pratique clinique, NIH lance le plus grand estimatif, multicentre, essai clinique randomisé aux Etats-Unis pour vérifier si une stratégie basée sur gène pour prescrire la dose initiale de warfarine améliorera des résultats patients. Le test clinique emploiera une stratégie de dosage assimilée à cela développée dans l'étude internationale. L'essai inscrira 1.200 participants de divers milieux et de groupes ethniques à douze sites cliniques, et est programmé pour commencer le mois prochain.

« Dans ces investigations, la recherche fondamentale et les tests cliniques financés par NIH fonctionnent de pair pour améliorer les soins des millions de patients sur le traitement de warfarine, » a dit Raynard S. Kington, M.D., Ph.D., directeur de action de NIH. « Plus grand, ces efforts présentent l'engagement de la société de NIH à établir un contrat à terme de médicament personnalisé - un contrat à terme l'où les médecins pourront prescrire le dosage optimal du médicament pour chaque patient dès le début. »

Les scientifiques se joignent pour traiter le problème de warfarine

Chaque personne répond différemment à la warfarine. Une personne peut avoir besoin 10 fois de davantage du médicament que des des autres, ainsi il est provocant pour figurer à l'extérieur où commencer. Les médecins sélectent type la dose initiale basée sur des facteurs cliniques normaux - tels que l'âge, le grammage et le genre - règlent avec précision alors le dosage au-dessus de quelques semaines en réponse aux tests périodiques de la capacité du sang de coaguler.

En 2007, la FDA a fonctionné avec les générateurs des produits médicamenteux de warfarine pour modifier la marque de produit pour indiquer que le renivellement génétique d'un patient peut affecter comment lui ou lui répond au médicament. Les chercheurs savent que deux gènes, CYP2C9 et VKORC1, qui varient légèrement parmi différentes personnes, peuvent influencer l'efficacité de la warfarine. Cependant, les scientifiques ne savent pas si les informations sur ces gènes peuvent améliorer la prévision optimale de dosage pour un large éventail de patients, indépendamment du chemin, du groupe ethnique ou d'autres différences génétiques.

Pour vérifier cette édition, les chercheurs de plus de 20 équipes dans neuf pays sur quatre continents se sont volontairement joints pour former le consortium international de pharmacognénétique de warfarine (IWPC). Le consortium a été mené par des scientifiques impliqués dans le réseau de recherche en matière de pharmacognénétique de NIH et le PharmGKB (http://www.pharmgkb.org), un moyen en ligne de pharmacogenomics où la caractéristique de l'étude est maintenant librement à la disposition des scientifiques.

En mettant leurs caractéristiques, les membres de consortium ont eu accès à l'information anonymized d'environ 5.700 personnes sur des dosages stables de warfarine. Les patients sont venus du monde entier, y compris Taïwan, le Japon, la Corée, Singapour, la Suède, l'Israël, le Brésil, la Grande-Bretagne et les Etats-Unis. Ce genre d'étude - une qui comprend un grand, divers ensemble de données - est essentiel pour tirer les conclusions qui s'appliquent à un large éventail de patients.

Pour chaque patient, les caractéristiques ont compris des données démographiques comme l'âge, le sexe et la race ; Variantes CYP2C9 et VKORC1 ; et parafez, ainsi qu'optimisé, des dosages de warfarine.

Les scientifiques ont prévu des dosages de warfarine de trois voies - une qui se sont fondées sur l'information normale et clinique, une qui a compris les informations complémentaires sur la variation patiente individuelle dans CYP2C9 et VKORC1, et une qui ont employé une dose fixe par jour. Alors ils ont vérifié comment attentivement leurs prévisions de calcul ont apparié le dosage stable réel et cliniquement dérivé de warfarine pour chaque patient.

Les résultats ont indiqué que quand l'information génétique était incluse, les prévisions des dosages idéaux étaient plus précises, particulièrement pour des patients aux hauts de gamme inférieurs ou de la gamme de dosage. C'est signicatif parce que presque la moitié de ceux sur la warfarine sont aux extrémités de la gamme, et ces patients sont type au risque le plus grand pour le saignement excessif ou la coagulation. En optimisant rapidement des dosages pour ces patients, les médecins pourraient réduire à un minimum des complications dangereuses et améliorer l'efficacité et la sécurité du traitement de warfarine.

« En partageant l'information et des compétences, le consortium que les chercheurs ont développé une voie de doser la warfarine qui est basée sur des caractéristiques des patients autour du monde, » a indiqué Jeremy M. Berg, Ph.D., directeur de l'institut national des sciences médicales générales (NIGMS), qui ont supporté l'étude. « C'est un exemple hautement louable de coopération internationale et de partage des informations et devrait augmenter l'installation potentielle des résultats. »

En plus de NIGMS, les composantes suivantes de NIH ont supporté la recherche du consortium : le coeur national, poumon, et institut de sang (NHLBI), l'institut national des troubles neurologiques et de la rappe (NINDS), et le centre national pour les moyens de recherches (NCRR).

Déménager à partir de l'ordinateur à la clinique

Bien que les tests génétiques soient maintenant procurables pour que les médecins emploient pour aider à déterminer la dose initiale de warfarine, un grand, l'essai clinique randomisé - l'étalon-or pour des traitements médicaux de contrôle - est nécessaire pour déterminer si la stratégie de prescription plus précise et basée sur gène est la meilleure option.

« Avec la preuve croissante sur la façon dont certains gènes affectent les différents patients de voie répondons à la warfarine, nous sommes maintenant prêts à avancer avec un test clinique important pour vérifier ces stratégies dans les patients qui commencent le traitement de warfarine, » avons dit Elizabeth G. Nabel, M.D., directeur de NHLBI, qui supporte l'étude neuve.

Clarification appelé de l'anticoagulation optimale par la génétique (COAG), le test clinique neuf vérifiera deux approches à déterminer la dose initiale de warfarine dans les patients qui sont attendus avoir besoin du traitement pendant trois mois ou plus longtemps. L'essai sera conduit à 12 sites, avec un site chacun Californie, Floride, Maryland, le Michigan, le Minnesota, le Missouri, à New York, la Pennsylvanie, le Tennessee, Texas, l'Utah et Wisconsin. Le centre de combinaison de COAG est à l'École de Médecine d'Université de Pennsylvanie.

Les chercheurs de COAG appliqueront des stratégies de prescription pour le dosage d'initiale assimilé à ceux utilisés dans l'analyse d'IWPC. Environ moitié des participants sera fait au hasard sélectée avoir leur dose initiale déterminée par seule l'information clinique. Pour l'autre moitié des participants, la dose initiale sera déterminée à l'aide des facteurs cliniques ainsi que des informations sur le renivellement génétique du participant, particulièrement ses variantes du CYP2C9 et gènes VKORC1. Tous les participants seront surveillés pendant six mois.

« L'étude de COAG fournira la preuve importante de déterminer si l'information génétique donne l'avantage ajouté pour déterminer les doses initiales de warfarine bien au-delà ce qui peuvent être obtenues avec l'information clinique, » de Nabel ajouté.

Les chercheurs évalueront combien de temps les participants à chaque groupe mettent à jour le niveau désiré du sang amincissant, comme déterminé par une prise de sang, à deux et quatre semaines après avoir commencé le traitement, ainsi qu'à trois et six mois. Les chercheurs observeront également des problèmes de coagulation et tous autres complications, qualité de vie et coût de traitement.

« Ce fuselage neuf de recherche et du test clinique estimatif qui sera bientôt lancé par NIH établit sur les modifications de marquage de warfarine qui FDA mise en place en 2007 pour réduire le nombre d'événements défavorables liés à ce médicament dose-sensible, » a dit Frank M. Torti, M.D., commissaire temporaire de nourriture et de médicaments. « La recherche de NIH est avec précision ce qui est nécessaire pour avancer la promesse du médicament personnalisé, s'assurant que les patients reçoivent la plupart des de traitement efficace la dose plus sûre et. »

L'essai de COAG est supporté par NHLBI, avec le financement complémentaire pour des analyses de génome de l'institut de recherches national de génome humain (NHGRI). La warfarine sera donnée par Bristol-Myers Squibb, New York City. L'essai de COAG fonctionne également avec l'institut de circuit critique, une organisation à but non lucratif indépendante et qui stimule des partenariats entre le milieu universitaire, le gouvernement et l'industrie de la santé.

Les informations supplémentaires au sujet de cet essai (NCT00839657) peuvent être trouvées chez http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00839657.