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Dosaggio d'ottimizzazione del warfarin d'assottigliamento della droga

In uno studio su grande scala ed in un test clinico imminente, gli scienziati di supporto dagli istituti della sanità nazionali affrontano una delle emissioni più complesse nella medicina di prescrizione - come ottimizzare rapidamente il dosaggio di ogni paziente del warfarin d'assottigliamento comune della droga.

Una delle droghe il più ampiamente prescritte nel mondo, warfarin è usata per impedire i coaguli di sangue pericolosi che possono piombo agli attacchi di cuore, ai colpi o persino alla morte. La droga è provocatoria affinchè medici prescriva perché il dosaggio ideale per ogni persona varia ampiamente ed è duro da predire, eppure è cruciale per la sicurezza del paziente.

Ogni anno, i 2 milione Americani stimati con determinate condizioni del cuore o altri fattori di rischio cominciano catturare il warfarin. Ottenere la quantità sbagliata di warfarin può essere pericoloso - se la dose è troppo alta, i pazienti potrebbero sanguinare generoso; se è troppo bassa, potrebbero sviluppare i grumi pericolosi.

Facendo uso di informazioni da migliaia i pazienti di geneticamente e geograficamente diversi, un gruppo internazionale dei ricercatori hanno sviluppato un modo usare le informazioni genetiche dai pazienti che potrebbero aiutare meglio medici a determinare le dosi ottimali del warfarin. I risultati dell'analisi sono pubblicati in un articolo nominato “warfarin che dosa facendo uso dei dati di Pharmacogenetic e clinici„ nell'emissione del 19 febbraio di New England Journal di medicina.

L'articolo è accompagnato da un editoriale da Janet Woodcock e da Lawrence Lesko del centro per la valutazione della droga e della ricerca a Food and Drug Administration.

Ad un punto importante verso mettere questi risultati nella pratica clinica, NIH sta lanciando il più grande test clinico futuro, multicentrato, ripartito con scelta casuale negli Stati Uniti per provare se ad una strategia basata a gene per la prescrizione della dose iniziale del warfarin migliorerà i risultati pazienti. Il test clinico utilizzerà una strategia di dosaggio simile a quella sviluppata nello studio internazionale. La prova iscriverà 1.200 partecipanti di diversi ambiti di provenienza ed origini etniche a dodici siti clinici ed è preveduta per cominciare il mese prossimo.

“In queste indagini, a ricerca di base ed a test clinici fondati NIH stanno funzionando congiuntamente per migliorare la cura di milioni di pazienti sulla terapia del warfarin,„ ha detto Raynard S. Kington, M.D., il Ph.D., Direttore agente di NIH. “Più largamente, questi sforzi montrano l'impegno costante di NIH a sviluppare un futuro di medicina personale - un futuro in cui medici potranno prescrivere dall'inizio il dosaggio ottimale di medicina per ogni paziente.„

Gli scienziati si uniscono per affrontare il problema del warfarin

Ogni persona risponde diversamente a warfarin. Una persona può avere bisogno 10 volte di di più della droga che un altro, in modo da è provocatoria capire dove cominciare. Medici selezionano tipicamente la dose iniziale basata sui fattori clinici standard - quali l'età, il peso ed il genere - poi regolano il dosaggio durante alcune settimane in risposta alle prove periodiche della capacità del sangue di coagularsi.

Nel 2007, FDA ha funzionato con i creatori dei prodotti di droga del warfarin per modificare il contrassegno del prodotto per indicare che il trucco genetico di un paziente può pregiudicare come lui o lei risponde alla droga. I ricercatori sanno che due geni, CYP2C9 e VKORC1, che variano leggermente fra le persone differenti, possono influenzare l'efficacia del warfarin. Tuttavia, gli scienziati non sanno se le informazioni su questi geni possono migliorare la previsione ottimale di dosaggio per una vasta gamma di pazienti, indipendentemente dalla corsa, dall'origine etnica o da altre differenze genetiche.

Per studiare questa emissione, i ricercatori da più di 20 gruppi in nove paesi su quattro continenti si sono uniti volontariamente per formare il consorzio internazionale di farmacogenetica del warfarin (IWPC). Il consorzio era condutto dagli scienziati coinvolgere nella rete di ricerca in farmacogenetica di NIH e nel PharmGKB (http://www.pharmgkb.org), una risorsa online di pharmacogenomics dove i dati dallo studio ora sono a disposizione liberamente degli scienziati.

Riunendo i loro dati, i membri del consorzio hanno avuti accesso ad informazioni anonymized circa da 5,700 persone sui dosaggi stabili di warfarin. I pazienti sono venuto da tutto il mondo, compreso Taiwan, il Giappone, la Corea, Singapore, la Svezia, l'Israele, il Brasile, la Gran-Bretagna e gli Stati Uniti. Questo genere di studio - uno che comprende un grande, diverso insieme di dati - è essenziale per trarre le conclusioni che sono applicabili a una vasta gamma di pazienti.

Per ogni paziente, i dati hanno compreso le informazioni demografiche come l'età, il genere e la corsa; Varianti CYP2C9 e VKORC1; e sigli come pure ottimizzato, dosaggi del warfarin.

Gli scienziati hanno calcolato i dosaggi del warfarin in tre modi - uno che ha contato sulle informazioni standard e cliniche, una che ha compreso l'ulteriore informazione circa la variazione paziente determinata in CYP2C9 e in VKORC1 ed uno che ha usato una dose fissa al giorno. Poi hanno controllato quanto le loro previsioni di calcolo hanno abbinato molto attentamente il dosaggio stabile reale e clinicamente derivato del warfarin per ogni paziente.

I risultati hanno rivelato che quando le informazioni genetiche erano incluse, le previsioni dei dosaggi ideali erano più accurate, particolarmente per i pazienti al minimo o le parti alte del dosaggio variano. Ciò è significativa perché quasi la metà di quelle su warfarin è agli estremi dell'intervallo e questi pazienti sono tipicamente al più grande rischio per eccessivo spurgo o coagulazione. Rapidamente ottimizzando i dosaggi per questi pazienti, medici potrebbero minimizzare le complicazioni pericolose e migliorare l'efficacia e la sicurezza del trattamento del warfarin.

“Dividendo le informazioni e la competenza, il consorzio che i ricercatori hanno sviluppato un modo dosare il warfarin che è basato sui dati dai pazienti intorno al mondo,„ ha detto Jeremy M. Berg, il Ph.D., Direttore dell'istituto nazionale delle scienze mediche generali (NIGMS), che hanno supportato lo studio. “Questo è un esempio altamente lodevole di cooperazione internazionale e della condivisione di dati e dovrebbe aumentare l'utilità potenziale dei risultati.„

Oltre a NIGMS, le seguenti componenti di NIH hanno supportato la ricerca del consorzio: il cuore nazionale, polmone ed istituto di sangue (NHLBI), l'istituto nazionale dei disordini neurologici e del colpo (NINDS) ed il centro nazionale per le risorse di ricerca (NCRR).

Muovendosi dal computer verso la clinica

Sebbene le prove genetiche ora siano a disposizione affinchè medici usino per contribuire a determinare la dose iniziale di warfarin, un grande, test clinico ripartito con scelta casuale - il sistema monetario aureo per verificare le terapie mediche - è necessario determinare se alla la strategia di prescrizione più precisa e più basata a gene è la migliore opzione.

“Con prova crescente come determinati geni pregiudicano sui diversi pazienti di modo rispondiamo a warfarin, siamo ora pronti a muoverci in avanti con un test clinico importante per verificare queste strategie in pazienti che stanno iniziando la terapia del warfarin,„ abbiamo detto Elizabeth G. Nabel, M.D., Direttore di NHLBI, che sta supportando il nuovo studio.

Clarification chiamato di anticoagulazione ottimale con la genetica (COAG), il nuovo test clinico verificherà due approcci a determinare la dose iniziale di warfarin in pazienti che si pensano che abbiano bisogno della terapia per tre mesi o più lungamente. La prova sarà condotta a 12 siti, con un sito ciascuno la California, Florida, Maryland, nel Michigan, nel Minnesota, nel Missouri, New York, in Pensilvania, nel Tennessee, il Texas, nell'Utah e Wisconsin. Il centro di coordinazione di COAG è alla scuola di medicina dell'università della Pennsylvania.

I ricercatori di COAG applicheranno le strategie di prescrizione per il dosaggio di iniziale simile a quelli utilizzati nell'analisi di IWPC. Circa a metà dei partecipanti sarà selezionato a caso avere loro dose iniziale determinata da informazioni cliniche da solo. Per l'altra metà dei partecipanti, la dose iniziale sarà determinata usando i fattori come pure le informazioni clinici sul trucco genetico del partecipante, specificamente le sue varianti del CYP2C9 ed i geni VKORC1. Tutti i partecipanti saranno riflessi per sei mesi.

“Lo studio di COAG fornirà la prova importante per determinare se le informazioni genetiche danno il vantaggio aggiunto per la determinazione delle dosi iniziali del warfarin sopra e oltre che cosa possono essere ottenute con informazioni cliniche,„ Nabel aggiunto.

I ricercatori valuteranno quanto tempo i partecipanti ad ogni gruppo mantengono il livello desiderato di sangue che si assottiglia, come determinato da un'analisi del sangue, a due e quattro settimane dopo avere iniziato la terapia come pure a tre e sei mesi. I ricercatori egualmente esamineranno i problemi di spurgo e le altri complicazioni, qualità di vita e costo della terapia.

“Questo nuovo organismo della ricerca e del test clinico futuro che presto sarà lanciato da NIH costruisce sui cambiamenti di contrassegno del warfarin che FDA stabilito nel 2007 per diminuire il numero degli eventi avversi connessi con questa a droga dose sensibile,„ ha detto M. Torti franco, M.D., commissario sostituto di alimento e delle droghe. “La ricerca di NIH è precisamente che cosa è necessaria avanzare la promessa di medicina personale, assicurandosi che i pazienti ricevano la dose di farmaco più sicura e più efficace.„

La prova di COAG è supportata da NHLBI, con il finanziamento supplementare per le analisi del genoma dall'istituto di ricerca nazionale del genoma umano (NHGRI). Il warfarin sarà donato da Bristol-Myers Squibb, New York. La prova di COAG egualmente sta funzionando con l'istituto del cammino critico, un'organizzazione indipendente e senza scopo di lucro che promuove le associazioni fra l'accademia, il governo e l'industria di sanità.

L'ulteriore informazione circa questa prova (NCT00839657) può essere trovata a http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00839657.