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Dosagem de aperfeiçoamento do warfarin dediluição da droga

Em um estudo em grande escala e em um próximo ensaio clínico, os cientistas apoiados pelos institutos de saúde nacionais endereçam uma das edições as mais complicadas na medicina de prescrição - como aperfeiçoar rapidamente a dosagem de cada paciente do warfarin dediluição comum da droga.

Uma das drogas o mais extensamente prescritas no mundo, warfarin é usado para impedir os coágulos de sangue perigosos que podem conduzir aos cardíaco, aos cursos ou mesmo à morte de ataque. A droga é desafiante para que os doutores prescrevam porque a dosagem ideal para cada pessoa varia extensamente e é dura de prever, contudo é crucial para a segurança do paciente.

Cada ano, os 2 milhão americanos calculados com determinadas condições de coração ou outros factores de risco começam tomar o warfarin. Obter a quantidade errada de warfarin pode ser perigosa - se a dose é demasiado alta, os pacientes poderiam sangrar abundantemente; se é demasiado baixa, poderiam desenvolver coágulos risco de vida.

Usando a informação dos milhares os pacientes de genetically e geogràfica diversos, uma equipe internacional dos pesquisadores desenvolveram uma maneira de usar a informação genética dos pacientes que poderiam ajudar doutores melhor a determinar doses óptimas do warfarin. Os resultados da análise são publicados em um artigo intitulado do “utilização de dose Warfarin clínica e dados de Pharmacogenetic” na introdução do 19 de fevereiro de New England Journal da medicina.

O artigo é acompanhado de um editorial pela galinhola de Janet e pelo Lawrence Lesko do centro para a avaliação da droga e da pesquisa em Food and Drug Administration.

Em uma etapa importante para a colocação destes resultados na prática clínica, NIH está lançando o ensaio clínico em perspectiva, multicentrado, randomized o maior nos Estados Unidos para testar se uma estratégia gene-baseada para prescrever a dose inicial do warfarin melhorará resultados pacientes. O ensaio clínico usará uma estratégia de dose similar àquela desenvolvida no estudo internacional. A experimentação registrará 1.200 participantes de fundos e de afiliações étnicas diversos em doze locais clínicos, e é programada para começar no próximo mês.

“Nestas investigações, a investigação básica e os ensaios clínicos NIH-financiados estão trabalhando em conjunto para melhorar o cuidado de milhões de pacientes na terapia do warfarin,” disse Raynard S. Kington, M.D., Ph.D., director de actuação de NIH. “Mais amplamente, estes comprometimento firme da mostra NIH dos esforços a construir um futuro da medicina personalizada - um futuro em que os doutores poderão prescrever desde o começo a dosagem óptima da medicina para cada paciente.”

Os cientistas juntam-se para endereçar o problema do Warfarin

Cada pessoa responde diferentemente ao warfarin. Uma pessoa pode precisar 10 vezes mais da droga do que outra, assim que é desafiante figurar para fora onde começar. Os doutores seleccionam tipicamente a dose inicial baseada em factores clínicos padrão - tais como a idade, o peso e o género - ajustam então a dosagem sobre algumas semanas em resposta aos testes periódicos da capacidade do sangue para coagular.

Em 2007, o FDA trabalhou com os fabricantes de produtos de droga do warfarin para alterar a etiqueta do produto para indicar que a composição genética de um paciente pode afectar como ou respondem à droga. Os pesquisadores sabem que dois genes, CYP2C9 e VKORC1, que variam ligeira entre indivíduos diferentes, podem influenciar a eficácia do warfarin. Contudo, os cientistas não sabem se a informação sobre estes genes pode melhorar a previsão óptima da dosagem para uma vasta gama de pacientes, apesar da raça, da afiliação étnica ou de outras diferenças genéticas.

Para investigar esta edição, os pesquisadores de mais de 20 equipes em nove países em quatro continentes juntaram-se voluntàriamente para formar o consórcio internacional dos Pharmacogenetics do Warfarin (IWPC). O consórcio foi encabeçado pelos cientistas envolvidos na rede da pesquisa dos Pharmacogenetics de NIH e no PharmGKB (http://www.pharmgkb.org), um recurso em linha do pharmacogenomics onde os dados do estudo estão agora livremente disponíveis aos cientistas.

Associando seus dados, os membros do consórcio tiveram o acesso à informação anonymized de aproximadamente 5.700 povos em dosagens estáveis do warfarin. Os pacientes vieram de todo o mundo, incluindo Taiwan, Japão, Coreia, Singapura, Suécia, Israel, Brasil, Grâ Bretanha e os Estados Unidos. Este tipo do estudo - um que inclui uma grande, série de dados diversa - é essencial tirar as conclusões que são aplicáveis a uma vasta gama de pacientes.

Para cada paciente, os dados incluíram a informação demográfica como a idade, o género e a raça; Variações CYP2C9 e VKORC1; e rubrique, assim como aperfeiçoado, dosagens do warfarin.

Os cientistas calcularam dosagens do warfarin em três maneiras - uma que confiou na informação padrão, clínica, uma que incluiu a informações adicionais sobre a variação paciente individual em CYP2C9 e em VKORC1, e uma que usou uma dose fixa pelo dia. Então verificaram como pròxima suas previsões computacionais combinaram a dosagem estável real, clìnica derivada do warfarin para cada paciente.

Os resultados revelaram que quando a informação genética era incluída, as previsões de dosagens ideais eram mais exactas, especialmente para pacientes no ponto baixo ou as partes altas da dose variam. Isto é significativo porque quase a metade daquelas no warfarin está nos extremos da escala, e estes pacientes estão tipicamente no grande risco para o sangramento ou a coagulação excessiva. Rapidamente aperfeiçoando dosagens para estes pacientes, os doutores poderiam minimizar complicações perigosas e melhorar a eficácia e a segurança do tratamento do warfarin.

“Compartilhando a informação e a experiência, o consórcio que os pesquisadores desenvolveram uma maneira de dosar o warfarin que é baseado em dados dos pacientes em todo o mundo,” disse Jeremy M. Icebergue, Ph.D., director do instituto nacional das ciências médicas gerais (NIGMS), que apoiaram o estudo. “Este é um exemplo altamente recomendável da cooperação internacional e da partilha de dados e deve aumentar o serviço público potencial dos resultados.”

Além do que NIGMS, os seguintes componentes de NIH apoiaram a pesquisa do consórcio: o coração nacional, pulmão, e instituto do sangue (NHLBI), o instituto nacional das desordens neurológicas e do curso (NINDS), e o centro nacional para os recursos da pesquisa (NCRR).

Mover-se do computador para a clínica

Embora os testes genéticos estejam agora disponíveis para que os doutores se usem para ajudar a determinar a dose inicial do warfarin, um grande, ensaio clínico randomized - a bandeira de ouro para testar terapias médicas - é necessário determinar se a estratégia de prescrição mais precisa, gene-mais baseada é a melhor opção.

“Com evidência crescente como determinados genes afectam nos pacientes individuais da maneira respondemos ao warfarin, nós estamos agora prontos para mover-se para a frente com um ensaio clínico principal para testar estas estratégias nos pacientes que estão começando a terapia do warfarin,” dissemos Elizabeth G. Nabel, M.D., director de NHLBI, que está apoiando o estudo novo.

Esclarecimento chamado da anticoagulação óptima com a genética (COAG), o ensaio clínico novo testará duas aproximações a determinar a dose inicial do warfarin nos pacientes que são esperados precisar a terapia por três meses ou mais por muito tempo. A experimentação será conduzida em 12 locais, com um local cada um em Califórnia, em Florida, em Maryland, em Michigan, em Minnesota, em Missouri, em New York, em Pensilvânia, em Tennessee, em Texas, em Utá e em Wisconsin. O centro de coordenação de COAG está na Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia.

Os pesquisadores de COAG aplicarão estratégias de prescrição para a dose da inicial similar àquelas usadas na análise de IWPC. Aproximadamente um meio dos participantes serão seleccionados aleatòria ter sua dose inicial determinada pela informação clínica apenas. Para a outra metade dos participantes, a dose inicial será determinada usando os factores assim como a informação clínicos sobre a composição genética do participante, especificamente suas variações do CYP2C9 e genes VKORC1. Todos os participantes serão monitorados por seis meses.

“O estudo de COAG fornecerá a evidência importante para determinar se a informação genética dá o benefício adicionado para determinar as doses iniciais do warfarin acima e além o que podem ser obtidas com informação clínica,” de Nabel adicionado.

Os pesquisadores avaliarão quanto tempo os participantes em cada grupo mantêm o nível desejado de sangue que dilui, como determinado por uma análise de sangue, em duas e quatro semanas após ter começado a terapia, assim como em três e seis meses. Os pesquisadores igualmente reverão problemas do sangramento e outras complicações, qualidade de vida e custo da terapia.

“Este corpo novo da pesquisa e do ensaio clínico em perspectiva que será lançado logo por NIH constrói nas mudanças de rotulagem do warfarin que FDA posto no lugar em 2007 para reduzir o número de eventos adversos associados com esta droga dose-sensível,” disse Frank M. Torti, M.D., comissário activo do alimento e das drogas. “A pesquisa de NIH é precisamente o que é necessário avançar a promessa da medicina personalizada, assegurando-se de que os pacientes recebam a dose a mais segura e a mais eficaz da droga.”

A experimentação de COAG é apoiada por NHLBI, com o financiamento adicional para análises do genoma do instituto de investigação nacional do genoma humano (NHGRI). O Warfarin será doado por Bristol-Myers Squibb, New York City. A experimentação de COAG igualmente está trabalhando com o instituto do trajecto crítico, uma organização independente, não lucrativa que promova parcerias entre a academia, o governo e a indústria dos cuidados médicos.

A informações adicionais sobre esta experimentação (NCT00839657) pode ser encontrada em http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00839657.