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Dosificación óptima del warfarin de sangre-reducción de la droga

En un estudio en grande y una juicio clínica próxima, los científicos apoyados por los institutos de la salud nacionales abordan una de las entregas más difíciles del remedio que prescribe - cómo optimizar rápidamente la dosificación de cada paciente del warfarin de sangre-reducción común de la droga.

Una de las drogas lo más extensamente posible prescritas del mundo, warfarin se utiliza para prevenir los coágulos de sangre peligrosos que pueden llevar a los ataques, a los recorridos o aún a la muerte del corazón. La droga es desafiadora para que los doctores prescriban porque la dosificación ideal para cada persona varía extensamente y es dura de predecir, con todo es crucial para el seguro del paciente.

Cada año, 2 millones de americanos estimados con ciertas enfermedades cardíacas u otros factores de riesgo comienzan a tomar warfarin. Conseguir la cantidad incorrecta de warfarin puede ser peligroso - si la dosis es demasiado alta, los pacientes podrían sangrar profusamente; si es demasiado baja, podrían desarrollar coágulos peligrosos para la vida.

Usando la información de millares los pacientes de genético y geográficamente diversos, personas internacionales de investigadores desarrollaron una manera de utilizar la información genética de los pacientes que podrían ayudar a doctores mejor a determinar dosis óptimas del warfarin. Los resultados del análisis se publican en un artículo titulado “Warfarin que dosifica usando datos clínicos y de Pharmacogenetic” en la aplicación del 19 de febrero New England Journal del remedio.

El artículo es acompañado por un editorial de la coalla y de Lorenzo Lesko de Janet del centro para la evaluación de la droga y de la investigación en Food and Drug Administration.

En un paso importante hacia poner estas conclusión en práctica clínica, NIH está poniendo en marcha la juicio clínica anticipada, multicentra, seleccionada al azar más grande de los Estados Unidos para probar si una estrategia gen-basada para prescribir la dosis inicial del warfarin perfeccionará resultados pacientes. La juicio clínica utilizará una estrategia de dosificación similar a ésa desarrollada en el estudio internacional. La juicio alistará a 1.200 participantes de fondos y de pertenencias étnicas diversos en doce sitios clínicos, y se programa para comenzar el próximo mes.

“En estas investigaciones, la investigación básica y las juicios clínicas NIH-financiadas están trabajando de común acuerdo para perfeccionar el cuidado de millones de pacientes en terapia del warfarin,” dijo a Raynard S. Kington, M.D., Ph.D., director de NIH que actuaba. “Más ampliamente, estos esfuerzos muestran la consolidación firme de NIH a construir un futuro del remedio personalizado - un futuro en el cual los doctores puedan prescribir la dosificación óptima del remedio para cada paciente desde el principio.”

Los científicos ensamblan para abordar el problema del Warfarin

Cada persona responde diferentemente al warfarin. Una persona puede necesitar 10 veces más de la droga que otra, así que es desafiadora imaginar donde comenzar. Los doctores seleccionan típicamente la dosis inicial basada en factores clínicos estándar - tales como edad, peso y género - entonces ajustan la dosificación durante algunas semanas en respuesta a las pruebas periódicas de la capacidad de la sangre de coagular.

En 2007, el FDA trabajó con los fabricantes de los productos de droga del warfarin para modificar la escritura de la etiqueta del producto para indicar que el maquillaje genético de un paciente puede afectar a cómo él o ella responde a la droga. Los investigadores saben que dos genes, CYP2C9 y VKORC1, que varían ligeramente entre diversos individuos, pueden influenciar la eficacia del warfarin. Sin embargo, los científicos no saben si la información sobre estos genes puede perfeccionar la predicción óptima de la dosificación para una amplia gama de pacientes, sin importar la carrera, la pertenencia étnica u otras diferencias genéticas.

Para investigar esta entrega, los investigadores de más de 20 personas en nueve países en cuatro continentes ensamblaron voluntariamente para formar el consorcio internacional de la farmacogenética del Warfarin (IWPC). El consorcio fue encabezado por los científicos implicados en la red y el PharmGKB (http://www.pharmgkb.org), un recurso en línea de la investigación de la farmacogenética de NIH del pharmacogenomics donde están libremente disponibles ahora los datos del estudio para los científicos.

Reuniendo sus datos, las piezas del consorcio tenían acceso a la información anonymized de cerca de 5.700 personas en dosificaciones estables del warfarin. Los pacientes vinieron de todo el mundo, incluyendo Taiwán, Japón, Corea, Singapur, Suecia, Israel, el Brasil, Gran Bretaña y los Estados Unidos. Esta clase de estudio - uno que incluye un conjunto de datos grande, diverso - es esencial extraer las conclusiones que son aplicables a una amplia gama de pacientes.

Para cada paciente, los datos incluyeron la información demográfica como edad, sexo y la carrera; Variantes CYP2C9 y VKORC1; y rubrique, así como optimizado, las dosificaciones del warfarin.

Los científicos calculaban dosificaciones del warfarin de tres maneras - una que confió en la información estándar, clínica, una que incluyó la información adicional sobre la variación paciente individual en CYP2C9 y VKORC1, y una que utilizó una dosis fija por día. Entonces verificaron cómo sus predicciones de cómputo igualaron de cerca la dosificación estable real, clínico derivada del warfarin para cada paciente.

Los resultados revelaron que cuando la información genética era incluida, las predicciones de dosificaciones ideales eran más exactas, especialmente para los pacientes en el ciclón o las partes altas de la dosificación colocan. Esto es significativo porque casi la mitad de ésas en warfarin está en los extremos del alcance, y estos pacientes están típicamente en el riesgo más grande para la extracción de aire o la coagulación excesiva. Rápidamente optimizando las dosificaciones para estos pacientes, los doctores podrían disminuir complicaciones peligrosas y perfeccionar la eficacia y el seguro del tratamiento del warfarin.

“Compartiendo la información y la experiencia, el consorcio que los investigadores desarrollaron una manera de dosificar el warfarin que se basa en datos de pacientes en todo el mundo,” dijo a Jeremy M. Berg, Ph.D., director del instituto nacional de las ciencias médicas generales (NIGMS), que soportaron el estudio. “Éste es un ejemplo altamente recomendable de la cooperación internacional y de la distribución de datos y debe aumentar la utilidad potencial de los resultados.”

Además de NIGMS, los componentes siguientes de NIH soportaron la investigación del consorcio: el corazón nacional, pulmón, e instituto de la sangre (NHLBI), el instituto nacional de los desordenes neurológicos y del recorrido (NINDS), y el centro nacional para los recursos de la investigación (NCRR).

Mudanza desde la computador a la clínica

Aunque las pruebas genéticas estén disponibles ahora para que los doctores utilicen para ayudar a determinar la dosis inicial del warfarin, una juicio clínica grande, seleccionada al azar - el patrón oro para probar terapias médicas - es necesaria determinar si la estrategia que prescribe más exacta, gen-basada es la mejor opción.

“Con pruebas cada vez mayor en cómo ciertos genes afectan los pacientes individuales de la manera respondemos al warfarin, estamos listos ahora para moverse adelante con una juicio clínica importante para probar estas estrategias en los pacientes que están comenzando terapia del warfarin,” dijimos a Elizabeth G. Nabel, M.D., director de NHLBI, que está soportando el nuevo estudio.

Clarification llamada de la anticoagulación óptima con la genética (COAG), la nueva juicio clínica probará dos aproximaciones a determinar la dosis inicial del warfarin en los pacientes que se prevee que necesiten la terapia por tres meses o más de largo. La juicio conducto en 12 sitios, con un sitio cada uno en California, la Florida, Maryland, Michigan, Minnesota, Missouri, Nueva York, Pennsylvania, Tennessee, Tejas, Utah y Wisconsin. El centro que coordina de COAG está en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania.

Los investigadores de COAG aplicarán las estrategias que prescriben para la dosificación de la inicial similar a ésas usadas en el análisis de IWPC. Cerca de una mitad de los participantes será seleccionado aleatoriamente tener su dosis inicial determinada por la información clínica solamente. Para la otra mitad de los participantes, la dosis inicial será resuelta usando los factores así como la información clínicos sobre el maquillaje genético del participante, específicamente sus variantes del CYP2C9 y genes VKORC1. Vigilarán a todos los participantes por seis meses.

“El estudio de COAG proporcionará pruebas importantes para determinar si la información genética da la ventaja adicional para determinar las dosis iniciales del warfarin muy por encima qué se pueden obtener con la información clínica,” de Nabel adicional.

Los investigadores fijarán cuánto tiempo los participantes en cada grupo mantienen el nivel deseado de sangre que enrarece, según lo determinado por un análisis de sangre, en dos y cuatro semanas después de comenzar terapia, así como en tres y seis meses. Los investigadores también revisarán los problemas de la extracción de aire y las otras complicaciones, calidad de vida y costo de la terapia.

“Esta nueva carrocería de la investigación y de la juicio clínica anticipada que pronto será puesta en marcha por NIH emplea los cambios de etiqueta del warfarin que FDA establecido en 2007 para reducir el número de acciones adversas asociadas a esta droga dosis-sensible,” dijo a Frank M. Torti, M.D., comisión interina de la comida y de las drogas. “La investigación de NIH es exacto cuál es necesaria avance la promesa del remedio personalizado, asegurándose de que los pacientes reciben la dosis más segura y más de manera efectiva de la droga.”

La juicio de COAG es soportada por NHLBI, con el financiamiento adicional para los análisis del genoma del instituto de investigación nacional del genoma humano (NHGRI). El Warfarin será donado por Bristol-Myers Squibb, New York City. La juicio de COAG también está trabajando con el instituto de la ruta crítica, una organización independiente, no lucrativa que fomente sociedades entre la academia, el gobierno y la industria de la atención sanitaria.

La información adicional sobre esta juicio (NCT00839657) se puede encontrar en http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00839657.