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Découverte du contact principal qui pourrait empêcher des cellules cancéreuses de métastaser

Les chercheurs à l'École de Médecine d'Université de Pennsylvanie ont recensé un contact principal qui pourrait empêcher des cellules cancéreuses de métastaser d'une tumeur primaire à d'autres organes.

Le contact est une protéine qui, quand en position de "ON", met à jour le caractère normal des cellules qui rayent la surface des organes et des cavités du corps. Ces cellules épithéliales sont le type dont de cellule la plupart des tumeurs solides résultent. Cependant, quand le contact est "OFF" ou absent tourné, les cellules épithéliales acquièrent des caractéristiques d'un autre type de cellules, cellules mésenchymateuses appelées, et gagnent la capacité d'émigrer et s'éloigner de la tumeur primaire. Les chercheurs enregistrent leurs découvertes dans l'édition de ce mois de la cellule moléculaire.

La compréhension comment ce contact fonctionne peut un jour mener à un médicament qui règle la métastase de cellule cancéreuse et la fibrose de tissu.

Ce changement de la motilité de cellules est appelé l'épithélial au passage mésenchymateux, ou EMT, et est un procédé important pendant le développement des embryons. Mais quand le passage est anormal remis en service dans les adultes qu'il peut avoir de grandes conséquences physiologiques, menant à la métastase de cancer ainsi qu'à d'autres procédés de la maladie tels que la fibrose de tissu. Le tissu fibrotique est un cachet d'échec d'organe, comme en cirrhose du foie ou insuffisance rénale.

Le maître-contact est appelé la protéine de réglementation de épissure épithéliale, et vient dans deux versions étroitement liées, ESRP1 et ESRP2. Ces protéines peuvent changer comment RNAs qui sont produites à partir des gènes sont épissés ensemble. Ceci est réalisé en épissant différents exons -- la séquence de l'ADN qui code l'information pour la synthèse des protéines -- ensemble dans différentes voies de sorte qu'il puisse y avoir plus de l'ARN messager d'un (ARNm) produit à partir du même gène. Ces ARNm continuent alors pour effectuer différentes protéines.

L'ARNm pour le récepteur 2 (FGFR2) de facteur de croissance des fibroblastes est le centre de l'étude moléculaire de cellules. FGFR2 ARNm a deux formes, un IIIb appelé, qui est exprimé en cellules épithéliales et IIIc, qui est exprimé en cellules mésenchymateuses. La protéine qui est effectuée à partir de la forme d'IIIb agit l'un sur l'autre avec les facteurs en dehors de la cellule qui introduisent le comportement de cellule épithéliale, celle est de rester stationnaire. Quand la forme IIIc est anormal produite en cellules cancéreuses dérivées des cellules épithéliales, le type donnant droit de la protéine FGFR2 n'introduit plus l'identité de cellule épithéliale, et les contacts à la cellule mésenchymateuse tapent, qui a la capacité de détacher de son site primaire, d'envahir le tissu local et d'émigrer, ou métastaser aux sites éloignés du fuselage.

« Si nous pouvons trouver une voie de mettre à jour l'expression d'ESRP1 et 2 en cellules épithéliales, puis il pourrait être possible d'éviter la métastase ou la fibrose de contrôle, » des notes auteur Russ correspondant P. Carstens, DM, professeur adjoint de médicament. « ESRP1 et ESRP2 sont nécessaires pour épisser FGFR2 ARNm de la façon de cellule épithéliale. C'est l'un de peu les facteurs de épissure connus qui fonctionnent d'une façon nette de cellule-type-détail. Les cellules épithéliales, qui composent la garniture des organes, sont les seules cellules qui produisent ESRP1 et ESRP2. »

Pour découvrir ESRP1 et ESRP2, l'équipe a utilisé un écran génétique de haut-débit pour les protéines rares développées par le collaborateur et le co-auteur John B. Hogenesch, PhD, le professeur agrégé de la pharmacologie, un innovateur dans l'utilisation de ces types d'écrans. De plus, Claude Warzecha, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Carstens, a joué une fonction clé dans l'achèvement de l'écran.

L'écran se compose d'environ 15.000 ADNc différents (l'ADN qui a été synthétisé du messager RNAs) que chacun exprime un gène différent et est rangé des plaques de sorte que chacune bien de la plaque exprime seulement un produit individuel de gène. Le laboratoire de Carstens a développé un « journaliste » de épissure qu'effectue des cellules expriment un gène de luciferase de luciole et « rougeoyez » quand il est épissé dans la configuration de cellule épithéliale. Des cellules avec ce journaliste ont été individuellement mises au-dessus des puits contenant chaque ADNc et cellules qui « a rougeoyé, indiqués ces ADNc qui ont produit les protéines qui ont introduit le programme de épissure épithélial. Il était de cet écran qu'ESRP1 et ESRP2 ont apparu.

Dans le travail actuel, l'équipe a constaté qu'ESRP1 et ESRP2 sont critiques pour l'épissure d'épithélial-détail de beaucoup d'autres gènes en plus de FGFR2. Plusieurs des protéines effectuées à partir des ces RNAs ont également de différents fonctionnements qu'aidez les cellules à rester fixées en place ou à introduire l'invasion locale des cellules cancéreuses qui sont capables du déplacement aux sites éloignés. L'équipe conçoit également les souris chez lesquelles les gènes pour ESRP1 et 2 peuvent « être sélecteur frappés-à l'extérieur » de sorte qu'ils puissent davantage étudier l'importance de ces deux protéines pendant le développement ainsi que dans la maladie. De plus, des études planification pour employer le même système de épissure de journaliste à l'écran pour les médicaments qui pourraient remettre la voie épithéliale et nuire la métastase et la fibrose.