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Scoperta dell'interruttore generale che potrebbe impedire alle cellule tumorali di riprodurrsi per metastasi

I ricercatori alla scuola di medicina dell'università della Pennsylvania hanno identificato un interruttore generale che potrebbe impedire alle cellule tumorali di riprodurrsi per metastasi da un tumore primario ad altri organi.

L'opzione è una proteina che, quando nella posizione di "ON", mantiene il carattere normale delle celle che allineano la superficie degli organi e delle intercapedini di organismo. Queste celle epiteliali sono il tipo di cella da cui la maggior parte dei tumori solidi risultano. Tuttavia, quando l'opzione è "OFF" o assente girato, le celle epiteliali acquistano le caratteristiche di un altro tipo delle cellule, chiamate celle mesenchymal e guadagnano la capacità di migrare e muoversi a partire dal tumore primario. I ricercatori riferiscono i loro risultati nell'emissione di questo mese della cella molecolare.

La comprensione come questa opzione funziona può l'un giorno piombo ad una droga che gestisce la metastasi della cellula tumorale e la fibrosi del tessuto.

Questo cambiamento nella motilità delle cellule è chiamato l'epiteliale alla transizione mesenchymal, o EMT ed è un trattamento importante durante lo sviluppo degli embrioni. Ma quando la transizione aberrante è riattivata in adulti che può avere conseguenze fisiologiche terribili, piombo alla metastasi del cancro come pure ad altri trattamenti di malattia quale fibrosi del tessuto. Il tessuto fibrotico è un marchio di garanzia dell'errore dell'organo, come in cirrosi epatica o insufficienza renale.

L'interruttore generale è chiamato la proteina regolatrice d'impionbatura epiteliale e viene in due versioni strettamente connesse, ESRP1 e ESRP2. Queste proteine possono cambiare come RNAs che sono prodotte dai geni è impiombato insieme. Ciò è raggiunta impiombando gli esoni differenti -- la sequenza di DNA che codifica le informazioni per sintesi delle proteine -- insieme nei modi diversi in moda da potere essere là più di uno RNA messaggero (mRNA) prodotto dallo stesso gene. Questi mRNAs poi continuano a fare le proteine differenti.

Il mRNA per il ricevitore 2 (FGFR2) di fattore di crescita del fibroblasto è il fuoco dello studio molecolare delle cellule. FGFR2 mRNA ha due moduli, uno chiamato IIIb, che è espresso nelle celle epiteliali e in IIIc, che è espresso in celle mesenchymal. La proteina che è fatta dal modulo di IIIb interagisce con i fattori fuori della cella che promuovono il comportamento delle cellule epiteliali, quella è di rimanere stazionaria. Quando il modulo IIIc aberrante è prodotto in cellule tumorali derivate dalle celle epiteliali, il tipo risultante della proteina FGFR2 più non promuove l'identità delle cellule epiteliali e le opzioni alla cella mesenchymal digitano, che ha la capacità di staccare dal suo sito primario, di invadere il tessuto locale e di migrare, o riprodurrsi per metastasi ai siti distanti dell'organismo.

“Se possiamo trovare un modo mantenere l'espressione di ESRP1 e 2 in celle epiteliali, quindi potrebbe essere possibile impedire la metastasi o la fibrosi di controllo,„ note l'autore Russ corrispondente P. Carstens, il MD, assistente universitario di medicina. “ESRP1 e ESRP2 sono necessari per l'impionbatura del FGFR2 mRNA nel modo delle cellule epiteliali. Ciò è una di pochi fattori d'impionbatura conosciuti che funzionano in un modo cella-tipo-specifico netto. Le celle epiteliali, che compongono il rivestimento degli organi, sono le sole celle che producono ESRP1 e ESRP2.„

Per scoprire ESRP1 e ESRP2, il gruppo ha utilizzato uno schermo genetico di alto-capacità di lavorazione per le proteine rare sviluppate dal collaboratore e dal co-author John B. Hogenesch, il PhD, il professore associato di farmacologia, un innovatore nell'uso di questi tipi di schermi. Inoltre, Claude Warzecha, un dottorando nel laboratorio di Carstens, ha svolto un ruolo chiave nel completamento dello schermo.

Lo schermo consiste di circa 15.000 cDNAs differenti (DNA che è stato sintetizzato dal messaggero RNAs) che ciascuno esprime un gene differente ed è allineato sulle lastre grosse in modo che ciascuna della lastra grossa esprima bene soltanto un prodotto determinato del gene. Il laboratorio di Carstens ha sviluppato “un reporter„ d'impionbatura che fa le celle esprimono un gene di luciferase della lucciola e “emetta luce„ quando è impiombato nel reticolo delle cellule epiteliali. Le celle con questo reporter sono state collocate determinato sopra i pozzi che contengono ogni cDNA e le celle che “ha emesso luce, indicati quei cDNAs che hanno prodotto le proteine che hanno promosso il programma d'impionbatura epiteliale. Proveniva da questo schermo che ESRP1 e ESRP2 hanno emerso.

Nel lavoro in corso, il gruppo ha trovato che ESRP1 e ESRP2 sono critici per l'impionbatura epiteliale-specifica di molti altri geni oltre a FGFR2. Varie delle proteine fatte dai questi RNAs egualmente hanno funzioni differenti che aiuti le celle a restare fissate sul posto o a promuovere l'invasione locale delle cellule tumorali che sono capaci del viaggio ai siti distanti. Il gruppo egualmente sta costruendo i mouse in cui i geni per ESRP1 e 2 possono essere selettivamente “KO„ in moda da poterli più ulteriormente studiare essi l'importanza di queste due proteine durante lo sviluppo come pure nella malattia. Inoltre, gli studi pianificazione per usare lo stesso sistema d'impionbatura del reporter allo schermo per le droghe che potrebbero riparare la via epiteliale ed interferire con la metastasi e la fibrosi.