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Descoberta do interruptor mestre que pôde impedir que as células cancerosas se reproduzam por metástese

Os pesquisadores na Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia identificaram um interruptor mestre que pudesse impedir que as células cancerosas se reproduzam por metástese de um tumor preliminar a outros órgãos.

O interruptor é uma proteína que, quando na posição de "ON", mantenha o carácter normal das pilhas que alinham a superfície dos órgãos e das cavidades de corpo. Estas pilhas epiteliais são o tipo de pilha de que a maioria de tumores contínuos elevaram. Contudo, quando o interruptor é "OFF" ou ausente girado, as pilhas epiteliais adquirem as características de um outro tipo da pilha, chamadas pilhas mesenchymal, e ganham a capacidade para migrar e mover-se longe do tumor preliminar. Os pesquisadores relatam seus resultados na introdução deste mês da pilha molecular.

Compreender como este interruptor funciona pode um dia conduzir a uma droga que controle a metástase da célula cancerosa e a fibrose do tecido.

Esta mudança na mobilidade da pilha é chamada o epitelial à transição mesenchymal, ou EMT, e é um processo importante durante a revelação dos embriões. Mas quando a transição reactivated aberrante nos adultos que pode ter conseqüências fisiológicos extremos, conduzindo à metástase do cancro assim como aos outros processos da doença tais como a fibrose do tecido. O tecido Fibrotic é uma indicação da falha do órgão, como na cirrose de fígado ou na insuficiência renal.

O mestre-interruptor é chamado a proteína reguladora de emenda epitelial, e vem em duas versões estreitamente relacionadas, ESRP1 e ESRP2. Estas proteínas podem mudar como RNAs que são produzidas dos genes é emendado junto. Isto é conseguido emendando exons diferentes -- a seqüência do ADN que codifica a informação para a síntese da proteína -- junto em maneiras diferentes de modo que possa haver mais de um RNA de mensageiro (mRNA) produzido do mesmo gene. Estes mRNAs vão então sobre fazer proteínas diferentes.

O mRNA para o receptor 2 do factor de crescimento do fibroblasto (FGFR2) é o foco do estudo molecular da pilha. FGFR2 mRNA tem dois formulários, um chamado IIIb, que é expressado em pilhas epiteliais e em IIIc, que é expressado em pilhas mesenchymal. A proteína que é feita do formulário de IIIb interage com os factores fora da pilha que promovem o comportamento da pilha epitelial, de que é permanecer estacionária. Quando o formulário IIIc é produzido aberrante nas células cancerosas derivadas das pilhas epiteliais, o tipo resultante da proteína FGFR2 já não promove a identidade da pilha epitelial, e os interruptores à pilha mesenchymal dactilografam, que tem a capacidade para destacar de seu local preliminar, para invadir o tecido local e para o migrar, ou para reproduzir-se por metástese aos locais distantes do corpo.

“Se nós podemos encontrar uma maneira de manter a expressão de ESRP1 e 2 em pilhas epiteliais, a seguir pôde ser possível impedir a metástase ou a fibrose do controle,” notas autor Russ correspondente P. Carstens, DM, professor adjunto da medicina. “ESRP1 e ESRP2 são necessários para emendar FGFR2 mRNA na maneira da pilha epitelial. Este é um de poucos os factores de emenda conhecidos que se operam em uma maneira pilha-tipo-específica bem defenida. As pilhas epiteliais, que compo o forro dos órgãos, são as únicas pilhas que produzem ESRP1 e ESRP2.”

Para descobrir ESRP1 e ESRP2, a equipe usou uma tela genética da alto-produção para as proteínas raras desenvolvidas pelo colaborador e pelo co-autor John B. Hogenesch, PhD, professor adjunto da farmacologia, um inovador no uso destes tipos de telas. Além, Claude Warzecha, um aluno diplomado no laboratório de Carstens, jogou um papel chave na conclusão da tela.

A tela consiste em aproximadamente 15.000 cDNAs diferentes (o ADN que foi sintetizado do mensageiro RNAs) que cada um expressa um gene diferente e é posto em placas de modo que cada um bem da placa expresse somente um produto individual do gene. O laboratório de Carstens desenvolveu um “repórter de emenda” que faz pilhas expressam um gene do luciferase do vaga-lume e “incandesça” quando é emendado no teste padrão da pilha epitelial. As pilhas com este repórter foram colocadas individualmente sobre os poços que contêm cada cDNA e pilhas que “incandesceu, indicados aqueles cDNAs que produziram as proteínas que promoveram o programa de emenda epitelial. Era desta tela que ESRP1 e ESRP2 emergiram.

Em trabalho em curso, a equipe encontrou que ESRP1 e ESRP2 são críticos para a emenda epitelial-específica de muitos outros genes além do que FGFR2. Diversas das proteínas feitas dos estes RNAs igualmente têm as funções diferentes que ajude pilhas a ficar anexadas no lugar ou a promover a invasão local das células cancerosas que são capazes da viagem aos locais distantes. A equipe igualmente está projectando os ratos em que os genes para ESRP1 e 2 podem selectivamente “ser batidos-para fora” de modo que possam mais estudar a importância destas duas proteínas durante a revelação assim como na doença. Além, os estudos são planeados usar o mesmo sistema de emenda do repórter à tela para as drogas que puderam restaurar o caminho epitelial e interferir com a metástase e a fibrose.