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Descubrimiento del interruptor principal que pudo evitar que las células cancerosas se extiendan por metástasis

Los investigadores en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania han determinado un interruptor principal que pudo evitar que las células cancerosas se extiendan por metástasis de un tumor primario a otros órganos.

El interruptor es una proteína que, cuando en la posición de "ON", mantiene el carácter normal de las células que forran la superficie de órganos y de cavidades de carrocería. Estas células epiteliales son el tipo de célula del cual la mayoría de los tumores sólidos se presentan. Sin embargo, cuando el interruptor está "OFF" o ausente girado, las células epiteliales detectan las características de otro tipo de la célula, llamadas las células mesenquimales, y ganan la capacidad de emigrar y de moverse lejos del tumor primario. Los investigadores denuncian sus conclusión en la aplicación de este mes la célula molecular.

La comprensión de cómo este interruptor funciona puede un día llevar a una droga que controle la metástasis de la célula cancerosa y la fibrosis del tejido.

Este cambio en movilidad de la célula se llama el epitelial a la transición mesenquimal, o EMT, y es un proceso importante durante el revelado de embriones. Pero cuando la transición aberrantemente se reactiva en adultos que puede tener consecuencias fisiológicas calamitosas, llevando a la metástasis del cáncer así como a otros procesos de la enfermedad tales como fibrosis del tejido. El tejido fibrótico es un sello de la falla del órgano, como en cirrosis del higado o insuficiencia renal.

El capitán-interruptor se llama la proteína reguladora que empalma epitelial, y viene en dos versiones estrechamente vinculadas, ESRP1 y ESRP2. Estas proteínas pueden cambiar cómo se empalma junto RNAs que se producen de genes. Esto es lograda empalmando diversos exones -- la serie de la DNA que cifra la información para la síntesis de la proteína -- junto en maneras diferentes de modo que pueda haber más de un ARN de mensajero (mRNA) producido del mismo gen. Estos mRNAs entonces continúan hacer diversas proteínas.

El mRNA para el receptor 2 (FGFR2) del factor de incremento del fibroblasto es el foco del estudio molecular de la célula. FGFR2 mRNA tiene dos formas, una llamada IIIb, que se expresa en células epiteliales e IIIc, que se expresa en células mesenquimales. La proteína que se hace de la forma de IIIb obra recíprocamente con los factores fuera de la célula que ascienden el comportamiento de la célula epitelial, de que es seguir siendo estacionaria. Cuando la forma IIIc aberrantemente se produce en las células cancerosas derivadas de las células epiteliales, el tipo resultante de la proteína FGFR2 asciende no más la identidad de la célula epitelial, y los interruptores a la célula mesenquimal pulsan, que tiene la capacidad de destacar de su sitio primario, de invadir el tejido local y de emigrar, o extenderse por metástasis a los sitios distantes de la carrocería.

“Si podemos encontrar una manera de mantener la expresión de ESRP1 y 2 en células epiteliales, después puede ser que sea posible prevenir la metástasis o la fibrosis del mando,” las notas autor Russ correspondiente P. Carstens, Doctor en Medicina, profesor adjunto del remedio. “ESRP1 y ESRP2 son necesarios para empalmar FGFR2 mRNA de la manera de la célula epitelial. Éste es uno de pocos los factores que empalman sabidos que operan de una manera célula-tipo-específica clara. Las células epiteliales, que componen el guarnición de órganos, son las únicas células que producen ESRP1 y ESRP2.”

Para descubrir ESRP1 y ESRP2, las personas utilizaron una pantalla genética de la alto-producción para las proteínas raras desarrolladas por el colaborador y el co-autor Juan B. Hogenesch, doctorado, profesor adjunto de la farmacología, innovador en el uso de estos tipos de pantallas. Además, Claude Warzecha, estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de Carstens, desempeñó un papel dominante en la realización de la pantalla.

La pantalla consiste en cerca de 15.000 diversos cDNAs (la DNA que se ha sintetizado del mensajero RNAs) que cada uno expresa un diverso gen y se pone en orden en las placas de modo que cada uno de la placa exprese bien solamente un producto individual del gen. El laboratorio de Carstens desarrolló a un “reportero que empalmaba” que hace las células expresan un gen del luciferase de la luciérnaga y “brille intensamente” cuando se empalma en la configuración de la célula epitelial. Las células con este reportero fueron puestas individualmente sobre los pozos que contenían cada cDNA y las células que “brilló intensamente, indicados esos cDNAs que produjeron las proteínas que ascendieron el programa que empalmaba epitelial. Era de esta pantalla que emergieron ESRP1 y ESRP2.

En trabajo en curso, las personas encontraron que ESRP1 y ESRP2 son críticos para empalmar epitelial-específico de muchos otros genes además de FGFR2. Varias de las proteínas hechas de estos RNAs también tienen diversas funciones que ayude a las células para tirante sujetadas en el lugar o para ascender la invasión local de las células cancerosas que son capaces de viajar a los sitios distantes. Las personas también están dirigiendo los ratones en los cuales los genes para ESRP1 y 2 pueden “ser golpeados-fuera selectivamente” de modo que puedan estudiar más lejos la importancia de estas dos proteínas durante el revelado así como en enfermedad. Además, los estudios se proyectan para utilizar el mismo sistema del reportero que empalma a la pantalla para las drogas que pudieron restablecer el camino epitelial e interferir con la metástasis y la fibrosis.