Le repère épigénétique guide des cellules souche vers leur destin

Pas toutes les cellules souche sont complet des ébauches. Certains, connu comme cellules souche adultes, ont déjà partiellement embrassé leurs destins, et sont capables de devenir seulement des cellules d'un type particulier de tissu.

Ainsi comment ces cellules souche de tissu-détail limitent-elles leur destin ? Dans la recherche à apparaître dans la question du 20 mars de la cellule, les scientifiques à l'université de Rockefeller ont découvert un mécanisme de contrôle de gène qui guide le développement et la différenciation des cellules souche de peau épidermiques dans des embryons de souris, et ont prouvé que ce mécanisme gâche le développement du barrage de peau.

Le travail, abouti par Elaine Fuchs, chef du laboratoire de la biologie cellulaire et du développement mammifères, et première auteur Elena Ezhkova, un postdoc dans le laboratoire, points culminants les interactions entre les régulateurs génétiques et épigénétiques en cellules souche embryonnaires de peau et comment ces interactions changent pendant que les cellules souche commencent le procédé de la spécialisation. Les découvertes fournissent également les analyses qui pourraient mener à l'avance thérapeutique pour traiter les mineurs prématurément nés qui n'ont pas encore entièrement formé la peau.

La peau se compose de deux pièces de principe. Le bas 90 pour cent est connu comme derme ; les 10 pour cent extérieur sont l'épiderme. L'épiderme se compose de couche interne (connue sous le nom de couche basique) de diviser des cellules qui provoque environ 10 couches différenciées, l'extérieur dont est notre surface de fuselage. « Contrairement aux cellules souche embryonnaires, qui peuvent effectuer toutes les cellules du fuselage, les cellules souche épidermiques limitent leurs options à effectuer juste ces 10 couches de différenciation, » explique Fuchs, qui est également Rebecca C. Lancefield professeur à Rockefeller et à un chercheur de Howard Hughes Medical Institute.

Les indices pour la façon dont les cellules souche épidermiques limitent leur destin ont commencé à apparaître quand Ezhkova ont profilé le renivellement moléculaire de la couche basique de l'épiderme et comparé il aux couches de différenciation. Pendant que les cellules souche de peau commençaient à différencier, un composé des protéines (composé de répresseur de polycomb) qui limitent l'accès aux gènes a diminué leur expression tandis qu'un facteur de transcription (AP1), qui active des gènes, augmentait son expression.

Des cinq protéines principales qui composent le composé de répresseur de polycomb, Ezhkova s'est concentré sur une enzyme Ezh2 appelé. On l'a longtemps su qu'Ezh2 évite des cellules des segments du relevé des chromosomes en ajoutant une petite modification qui agit en tant qu'une bride moléculaire au gène et bloque matériel des facteurs de transcription d'accéder à eux. La recherche antérieure avait prouvé qu'Ezh2 a bloqué l'accès aux gènes de différenciation de peau en cellules souche embryonnaires, mais son rôle en cellules souche de peau n'avait été jamais exploré chez un animal vivant.

Fonctionnant avec Alexandre Tarakhovsky, le chef du laboratoire de la signalisation de lymphocyte chez Rockefeller, l'équipe de Fuchs a multiplié des souris avec et sans Ezh2 et a constaté que les souris sans lui étaient nées avec une peau plus épaisse que leurs homologues normales. Sans Ezh2 pour bloquer l'accès aux gènes de différenciation de peau, les cellules souche de peau ont commencé à différencier beaucoup plus tôt. Comme résultat, le tissu supplémentaire de peau a accumulé la couche après couche.

La recherche précédente a prouvé que quand les cellules souche embryonnaires manquent d'Ezh2, des gènes pour beaucoup de voies de différenciation cellulaire, pas simplement la peau, détruit leurs « brides moléculaires » et devient activée. En cellules souche de peau, cependant, ces gènes détruisent également ces brides moléculaires, mais seulement les gènes de différenciation de peau deviennent activés. En examinant pourquoi seulement la voie de peau est alimentée quand la bride est manquante, les chercheurs ont constaté qu'AP1, le facteur de transcription qui active sélecteur des gènes de différenciation de peau, est présent basique et en différenciant des cellules de la peau. Sans Ezh2, AP1 pourrait gripper et commencer à activer ces gènes dans la couche basique, avant que les gènes soient normalement exprimés.

Une autre différence est celle en cellules souche embryonnaires, dès que la bride moléculaire sera retirée du muscle et des gènes neuronaux, par exemple, « aides d'un repère de commande » au contact sur des gènes. Dans les cellules souche de peau ce repère n'est pas présent sur les gènes de non-peau, aidant à les maintenir silencieux.

« Les cellules souche embryonnaires doivent être flexibles -- elles produisent toutes les cellules de l'animal, » explique Fuchs. « Pendant que le développement effectue, les ancêtres résidents des tissus se développants deviennent de plus en plus plus restreints dans leur répertoire des programmes de différenciation. Pendant que l'embryon se développe, les cellules souche de tissu-détail semblent retirer le repère de commande sur ces programmes qui ne seront jamais employés, commutant de ce fait hors des programmes incorrects de manière permanente. Puis, pour lancer les programmes de droite, les gènes deviennent dépendants sur des facteurs de transcription de tissu-détail. »

« Le système est clairement plus compliqué que ceci, » Fuchs ajoute, « mais le résultat est une suite de facteurs intrinsèques et extrinsèques qui règlent l'expression du gène. »