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Découverte d'objectif neuf principal de demande de règlement dans les artères malades

Enlever une protéine unique empêche les premiers dégâts dans des vaisseaux sanguins de déclencher un stade avancé, fréquemment complication mortelle de l'athérosclérose, selon aujourd'hui en ligne publié de recherches en médicament de nature de tourillon. En éliminant le gène pour un cyclophilin appelé A (CypA) de protéine de signalisation d'une tension des souris, chercheurs pouvaient assurer la protection complète contre l'anévrisme aortique abdominal (AAA).

L'aorte est le sang transportant d'artère principale du coeur, et la D.C.A. est une dilatation extérieure graduelle de l'aorte sous la tension de la pression sanguine due à une perte dans l'intégrité structurelle du récipient. La D.C.A. mène aux 15.000 morts par année, en grande partie chez les hommes vieillissants, quand les anévrismes rompent pour renverser le sang dans l'abdomen, un événement fatal dans 90 pour cent de cas. Ajoutant à l'importance de l'étude, la D.C.A. partage des voies biochimiques indispensables avec l'athérosclérose, la principale cause de crise cardiaque et la rappe. Ainsi, les médicaments qui visent CypA pourraient potentiellement adresser la D.C.A. et l'athérosclérose.

Quand des souris d'étude ont été conçues pour retirer leur gène de CypA, aucun de ce groupe n'a développé la D.C.A. face à l'hypertension et au cholestérol élevé connus pour l'accélérer. En revanche, 78 pour cent de souris avec des quantités « normales » de CypA ont développé D.C.A. dans les mêmes conditions, 35 pour cent avec une rupture fatale. L'équipe a également trouvé les niveaux élevés de CypA dans les récipients rupture-sujets des êtres humains avec la D.C.A., et ce les médicaments importants comme les statines réduisent les niveaux de CypA, qui peuvent en partie expliquer leur avantage.

« Il est extrêmement exceptionnel pour le démontage d'une protéine d'assurer la protection absolue, mais il semble raisonnable parfait parce que le cyclophilin A introduit trois des forces les plus destructrices dans des vaisseaux sanguins - tension oxydante, inflammation et dégradation de modification, » a dit Bradford C. Berk, M.D., Ph.D., professeur de médecine au sein de l'institut de recherches cardiovasculaire d'Aab à l'université du centre médical de Rochester, et auteur supérieur de l'étude. « Nous travaillons pour concevoir les anti-CypA médicaments qui diminueront les procédés de la maladie étant à la base de la D.C.A., de l'athérosclérose et de l'hypertension. »

Tandis qu'une compréhension complète des déclencheurs initiaux des dégâts de vaisseau sanguin demeure évasive, les récipients endommagés produisent plus d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), les molécules qui oxydent beaucoup de molécules qu'ils rencontrent, changeant leur fonctionnement. Les cellules humaines ont évolué pour armer l'oxydation pour régler des procédés de durée comme la cicatrisation, et pour envoyer des signes dans des cellules et entre les cellules. La théorie gagnant la force depuis le début des années 1990 est cette surproduction liée à la maladie des organes des dégâts de ROS (tension oxydante) en détruisant des composantes de cellules, en déclenchant des cellules pour s'autodétruire et en introduisant la signalisation inflammatoire de cellules.

Parmi les hormones les plus connues stimuler la tension oxydante dans des vaisseaux sanguins est angiotensine II. Dans la D.C.A., les études antérieures ont confirmé que l'angiotensine II, en partie en pilotant vers le haut de la production de ROS, envoie excessivement les métalloprotéinases appelées de modification d'enzymes (MMPs). En tant qu'élément de la guérison normale, la mastication de MMPs par les protéines flexibles intenses aiment l'élastine qui donnent la forme de tissus (matrice extracellulaire) pour faire de la place pour l'accroissement neuf. Ce procédé entre trop loin dans un anévrisme, comme entraînement MMPs de ROS pour dégrader la structure de modification de la paroi de vaisseau sanguin. Dans l'athérosclérose, résumé trop actif de MMPs les barrages structurels dans des parois de vaisseau sanguin qui contiennent des cellules musculaires lisses, qui les libère pour contribuer aux plaques récipient-encrassantes. Quand les vaisseaux sanguins deviennent éventuellement complet bloqués, les crises cardiaques et les rappes se produisent.

Également en tant qu'élément de la D.C.A. et de l'athérosclérose, cellules immunitaires de causes d'angiotensine II à autoguider dedans sur la paroi de vaisseau sanguin dans l'inflammation appelée de processus. Tandis que conçu pour combattre l'infection, cellules immunitaires contribuent souvent de manière erronée à la maladie, dans certains cas en sécrétant les cytokines appelées de produits chimiques qui détruisent des cellules tout à fait, et qui signalent également pour que plus de cellules immunitaires autoguident dedans sur le site des dégâts ou de l'infection.

L'étude actuelle a recherché à répondre à la question : l'angiotensine II peut-elle réaliser ces effets de pathogène si CypA n'est pas là pour transmettre son message ? Pour expliquer le rôle de CypA, l'équipe de l'idiot a conçu des souris pour ne produire plus l'apolipoprotéine E, qui a augmenté leurs taux de cholestérol et leur a effectué à athérosclérose encline. De cette ligne originelle, tous encore d'équipe conçue un groupe sans CypA, un un autre avec CypA supplémentaire et comparé les deux aux souris « normales » en tant qu'ont été traités pendant un mois avec de l'angiotensine II (connue pour soulever la pression sanguine et pour accélérer la D.C.A.).

Les souris manquant de CypA ont vu des diminutions de plus grand que 75 pour cent de la production de ROS, de l'activation de MMP et de l'afflux inflammatoire de cellules comparés aux souris normales, avec l'opposé étant vrai pour des souris avec CypA supplémentaire. D'angiotensine II de traitement expression accrue également spectaculaire des cytokines (par exemple protéine chemoattractant 1 (MCP-1) de monocyte), à moins que CypA ait été manquant.

« Notre laboratoire avait étudié CypA depuis le début des années 1990, » Berk a dit. « Nous avons dû déterminer que les parois de vaisseau sanguin sécrétaient quelque chose en réponse au ROS, puis le prouvons qu'était CypA, puis s'avérer CypA a été exigé pour que la tension et l'inflammation oxydantes prenne leur péage chez les animaux vivants. Nos résultats devraient mettre un terme aux discussions dans l'inducteur et aux sociétés pharmaceutiques au sujet de si nous avons trouvé un rôle neuf indispensable pour cette molécule réputée. Incroyablement, CypA est exigé à l'intérieur et à l'extérieur des cellules pour introduire des effets pathogènes II-assistés d'angiotensine dans des parois de vaisseau sanguin. »

L'idiot et les collègues proposent que ROS produit par l'intermédiaire de la sécrétion de CypA de déclencheur d'angiotensine II des cellules musculaires lisses dans des parois de vaisseau sanguin. Une fois en dehors de la cellule, CypA entre au bassin dans des protéines réceptrices de CypA sur les mêmes cellules pour augmenter la production de ROS dans un cercle vicieux. Quand une molécule de signalisation entre au bassin dans son récepteur, comme une clavette tournant un blocage, elle change la forme du récepteur tels que les signes obtiennent réussis en circuit. La plupart des médicaments fonctionnent à côté de nuire des récepteurs, et l'équipe de l'idiot recherche les récepteurs spécifiques de CypA avec lesquels, si y mêlé, arrêterait la production de ROS, la sécrétion de CypA, l'activation de MMP et le recrutement inflammatoire de cellules dans la D.C.A. Également pendant la phase suivante, l'idiot compte achever une étude sous peu qui confirmera le déficit de CypA ralentit de manière significative l'étape progressive de l'athérosclérose.

Avec le premier Kimio Satoh auteur, M.D., Ph.D., et idiot, le papier Co-a été écrit par Tetsuya Matoba, M.D., Ph.D. ; Michael O'Dell, B.S. ; Patrizia Nigro, Ph.D. ; Zhaoqiang Cui, Ph.D. ; XI Shi, Ph.D. ; Amy Mohan, B.S. ; Chen Yan, Ph.D. ; Juin-ichi Abe, M.D., Ph.D. et Karl Illig, M.D., tous dans l'Aab CVRI et l'université de l'École de Médecine et de la dentisterie de Rochester. Le travail a été supporté par le coeur, le poumon et l'institut nationaux de sang, une partie des instituts de la santé nationaux, et par la fondation de coeur du Japon.

« Les traitements actuellement disponibles et expérimentaux, y compris des inhibiteurs des ECA et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, MCP-1 et MMPs ont des limites significatives en termes d'efficacité dans la D.C.A., et ainsi, les inhibiteurs de CypA ont le potentiel de répondre au besoin imprévisible significatif, » Berk a dit. « Supplémentaire, l'inhibition de CypA examine pour avoir l'avantage énorme dans plusieurs maladies qui concernent des vaisseaux sanguins au cerveau et au coeur. En outre, alors que les médicaments qui empêchent CypA peuvent superposer en quelque sorte avec d'autres médicaments visant la même voie d'angiotensine II, ils examinent également pour avoir des synergies additives qui produisent le potentiel pour des thérapies combiné. »