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Scoperta di nuovo obiettivo principale di trattamento in arterie malate

L'eliminazione della proteina singola impedisce il danno iniziale in vasi sanguigni l'avviamento dello stadio avanzato, frequentemente complicazione letale di aterosclerosi, secondo l'oggi online pubblicato la ricerca nella medicina della natura del giornale. Eliminando il gene per una proteina di segnalazione chiamata cyclophilin A (CypA) da uno sforzo dei mouse, i ricercatori potevano assicurare la protezione completa contro l'aneurisma aortico addominale (AAA).

L'aorta è il sangue di trasporto dell'arteria principale dal cuore ed il AAA è una dilatazione esterna progressiva dell'aorta nell'ambito dello sforzo di pressione sanguigna dovuto una ripartizione nell'integrità strutturale dell'imbarcazione. Il AAA piombo a 15.000 morti all'anno, principalmente negli uomini di invecchiamento, quando gli aneurismi si rompono per rovesciare il sangue nell'addome, un evento interno in 90 per cento dei casi. Aggiungendo all'importanza dello studio, il AAA divide le vie biochimiche vitali con aterosclerosi, la causa principale di attacco di cuore ed il colpo. Quindi, le droghe che mirano a CypA potrebbero potenzialmente indirizzare sia il AAA che l'aterosclerosi.

Quando i mouse di studio sono stati costruiti per eliminare il loro gene di CypA, nessuno da quel gruppo hanno sviluppato il AAA di fronte all'ipertensione ed al ricco in colesterolo conosciuti per accelerarlo. Al contrario, 78 per cento dei mouse con gli importi “normali„ di CypA hanno sviluppato il AAA nelle stesse circostanze, 35 per cento con una rottura interna. Il gruppo egualmente ha trovato i livelli elevati di CypA nelle imbarcazioni rottura-inclini degli esseri umani con AAA e quel droghe importanti come gli statins diminuiscono i livelli di CypA, che possono spiegare parzialmente il loro vantaggio.

“È estremamente insolito per la rimozione di una proteina da assicurare la protezione assoluta, ma ha significato perfetto perché il cyclophilin A promuove tre delle forze più distruttive in vasi sanguigni - sforzo ossidativo, degradazione della matrice e di infiammazione,„ ha detto Bradford C. Berk, M.D., il Ph.D., professore di medicina all'interno dell'istituto di ricerca cardiovascolare di Aab all'università di centro medico di Rochester ed all'autore senior dello studio. “Stiamo lavorando per progettare le droghe anti--CypA che diminuiranno i trattamenti di malattia che sono alla base del AAA, dell'aterosclerosi e dell'ipertensione.„

Mentre una comprensione completa dei grilletti iniziali di danno del vaso sanguigno rimane evasiva, le imbarcazioni nocive producono le specie più reattive dell'ossigeno (ROS), molecole che ossidano molte molecole che incontrano, cambianti la loro funzione. Le cellule umane si sono evolute per sfruttare l'ossidazione per gestire i processi vitali come la ferita che guariscono e per inviare i segnali all'interno delle celle e fra le celle. La teoria che guadagna la resistenza dall'inizio degli anni 90 è quella sovrapproduzione in relazione con la malattia degli organi di danni di ROS (sforzo ossidativo) distruggendo le componenti delle cellule, avviando le celle per autodistruggersi e promuovendo la segnalazione infiammatoria delle cellule.

Fra gli ormoni più noti stimolare lo sforzo ossidativo in vasi sanguigni è angiotensina II. In AAA, gli studi passati hanno confermato che l'angiotensina II, in parte guidando sulla produzione di ROS, eccessivamente accende gli enzimi chiamati proteinasi metalliche della matrice (MMPs). Come componente della guarigione normale, la masticazione di MMPs attraverso le forti proteine flessibili gradisce l'elastina che danno la forma dei tessuti (matrice extracellulare) per fare la stanza per la nuova crescita. Quel trattamento va troppo lontano in un aneurisma, come unità MMPs di ROS degradare la struttura della matrice della parete dell'imbarcazione. Nell'aterosclerosi, raccolta iperattiva di MMPs le barriere strutturali in pareti dell'imbarcazione che contengono le celle di muscolo liscio, che le libera per contribuire alle placche d'ostruzione. Quando i vasi sanguigni finalmente sono completamente bloccati, gli attacchi di cuore ed i colpi accadono.

Inoltre come componente sia di AAA che di aterosclerosi, l'angiotensina II induce le celle immuni a puntare la parete del vaso sanguigno nel trattamento chiamato infiammazione. Mentre progettate per combattere l'infezione, le celle immuni contribuiscono spesso erroneamente alla malattia, secernendo i prodotti chimici ha chiamato in alcuni casi le citochine che uccidono le celle completamente e che egualmente segnalano affinchè le celle più immuni puntassero il sito di danno o dell'infezione.

Lo studio corrente ha cercato di rispondere alla domanda: può l'angiotensina II raggiungere questi effetti malattia-causanti se CypA non è là passare sopra il suo messaggio? Per chiarire il ruolo di CypA, il gruppo di Berk ha costruito i mouse più per non produrre il apolipoprotein E, che aumentasse i loro livelli di colesterolo e rendesse loro all'l'aterosclerosi incline. Da questa riga originale, il più ancora del gruppo costruita un gruppo senza CypA, un altro con CypA extra e confrontata entrambi ai mouse “normali„ come tutti sono stati trattati per un mese con angiotensina II (conosciuta per sollevare pressione sanguigna ed accelerare AAA).

I mouse che mancano di CypA hanno veduto le diminuzioni di più maggior di 75 per cento nella produzione di ROS, nell'attivazione di MMP e nell'afflusso infiammatorio delle cellule rispetto ai mouse normali, all'opposto che è vero per i mouse a CypA extra. Dell'angiotensina II di trattamento espressione drammaticamente aumentata anche delle citochine (per esempio proteina chemoattractant 1 (MCP-1) del monocito), a meno che CypA manchi.

“Il nostro laboratorio sta studiando CypA dall'inizio degli anni 90,„ Berk ha detto. “Abbiamo dovuto determinare che le pareti dell'imbarcazione stavano secernendo qualcosa in risposta al ROS, quindi che lo proviamo che era CypA, quindi rivelarsi CypA è stato richiesto affinchè lo sforzo e l'infiammazione ossidativi catturasse il loro tributo in animali vivi. I nostri risultati dovrebbero mettere un termine ai dibattiti all'interno del campo ed alle ditte farmaceutiche circa se abbiamo trovato un nuovo ruolo vitale per questa molecola ben nota. Incredibilmente, CypA è richiesto sia all'interno che all'esterno delle celle per promuovere gli effetti patogeni Ii-mediati angiotensina in pareti dell'imbarcazione.„

Berk ed i colleghi propongono che il ROS abbia generato via la secrezione di CypA di grilletto dell'angiotensina II dalle celle di muscolo liscio in pareti dell'imbarcazione. Una volta fuori della cella, CypA si mette in bacino nelle proteine di ricevitore di CypA sulle stesse celle per aumentare la produzione di ROS in un circolo vizioso. Quando una molecola di segnalazione si mette in bacino nel suo ricevitore, come una tornitura chiave un blocco, in cambia la forma del ricevitore tali che i segnali ottengono passati sopra. La maggior parte delle droghe funzionano interferendo con i ricevitori ed il gruppo di Berk sta cercando i ricevitori specifici di CypA cui, se interferito con, interromperebbe la produzione di ROS, la secrezione di CypA, l'attivazione di MMP e l'assunzione infiammatoria delle cellule in AAA. Inoltre nella fase prossima, Berk pensa terminare presto uno studio che confermerà la carenza di CypA significativamente rallenta la progressione di aterosclerosi.

Con primo Kimio Satoh autore, M.D., Ph.D. e Berk, il documento co-è stato creato da Tetsuya Matoba, M.D., Ph.D.; Michael O'Dell, B.S.; Patrizia Nigro, Ph.D.; Zhaoqiang Cui, Ph.D.; Xi Shi, Ph.D.; Amy Mohan, B.S.; Chen Yan, Ph.D.; Giugno-ichi Abe, M.D., Ph.D. e Karl Illig, M.D., tutto all'interno del Aab CVRI e l'università della scuola di medicina e dell'odontoiatria di Rochester. Il lavoro è stato supportato dal cuore, dal polmone e dall'istituto nazionali di sangue, parte degli istituti della sanità nazionali e dalle fondamenta del cuore del Giappone.

“Le terapie attualmente disponibili e sperimentali, compreso gli ACE-inibitore e gli antagonisti dei ricevitori dell'angiotensina, MCP-1 e MMPs hanno limiti significativi in termini di efficacia in AAA e così, gli inibitori di CypA hanno il potenziale di soddisfare l'esigenza insoddisfatta significativa,„ Berk ha detto. “Ulteriormente, l'inibizione di CypA guarda per avere vantaggio tremendo in parecchie malattie che comprendono i vasi sanguigni nel cervello e nel cuore. Ancora, mentre le droghe che inibiscono CypA possono sovrapporrsi piuttosto con altre droghe che mirano alla stessa via dell'angiotensina II, egualmente guardano per avere effetti additivi che creano il potenziale per le terapie di combinazione.„