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Descoberta do alvo novo principal do tratamento em artérias doentes

Remover uma única proteína impede que dano adiantado em vasos sanguíneos provoque um estado avançado, freqüentemente complicação letal da aterosclerose, de acordo com hoje em linha publicado pesquisa na medicina da natureza do jornal. Eliminando o gene para uma proteína da sinalização chamada o cyclophilin A (CypA) de uma tensão dos ratos, os pesquisadores podiam fornecer a protecção completa contra o aneurisma aórtico abdominal (AAA).

A aorta é o sangue levando da artéria principal do coração, e o AAA é uma dilatação externa progressiva da aorta sob o esforço da pressão sanguínea devido a uma divisão na integridade estrutural da embarcação. O AAA conduz a 15.000 mortes um o ano, na maior parte em homens do envelhecimento, quando os aneurismas rompem para derramar o sangue no abdômen, um evento fatal em 90 por cento dos casos. Adicionando à importância do estudo, o AAA compartilha de caminhos bioquímicos vitais com a aterosclerose, a causa principal do cardíaco de ataque e o curso. Assim, as drogas que visam CypA poderiam potencial endereçar o AAA e a aterosclerose.

Quando os ratos do estudo foram projectados para remover seu gene de CypA, nenhuns desse grupo desenvolveram o AAA face à hipertensão e à elevação - colesterol conhecido para acelerá-la. Ao contrário, 78 por cento dos ratos com quantidades “normais” de CypA desenvolveram AAA sob as mesmas circunstâncias, 35 por cento com uma ruptura fatal. A equipe igualmente encontrou níveis altos de CypA nas embarcações ruptura-propensas dos seres humanos com AAA, e esse drogas principais como os statins reduzem os níveis de CypA, que podem em parte explicar seu benefício.

“É extremamente incomum para a remoção de uma proteína fornecer a protecção absoluta, mas faz o sentido perfeito porque o cyclophilin A promove três das forças as mais destrutivas em vasos sanguíneos - esforço oxidativo, degradação da inflamação e da matriz,” disse Bradford C. Berk, M.D., Ph.D., professor de medicina dentro do instituto de investigação cardiovascular de Aab na universidade do centro médico de Rochester, e no autor superior do estudo. “Nós estamos trabalhando para projectar as anti-CypA drogas que diminuirão os processos da doença que são a base do AAA, da aterosclerose e da hipertensão.”

Quando uma compreensão completa dos disparadores iniciais de dano do vaso sanguíneo permanecer indescritível, as embarcações danificadas produzem umas espécies mais reactivas do oxigênio (ROS), as moléculas que oxidam muitas moléculas que encontram, mudando sua função. As pilhas humanas evoluíram para aproveitar a oxidação para controlar processos da vida como a cura esbaforido, e para enviar sinais dentro das pilhas e entre pilhas. A teoria que ganha a força desde que o começo dos 90 é essa superproduçao doença-relacionada do explorador de saída de quadriculação (esforço oxidativo) danifica órgãos destruindo componentes da pilha, provocando pilhas para destruir-se e promovendo a sinalização inflamatório da pilha.

Entre as hormonas as mais conhecidas estimular o esforço oxidativo em vasos sanguíneos é o angiotensin II. No AAA, os estudos passados confirmaram que o angiotensin II, na parte conduzindo acima da produção do explorador de saída de quadriculação, gira excessivamente sobre as enzimas chamadas metalloproteinases da matriz (MMPs). Como parte da cura normal, a mastigação de MMPs através das proteínas flexíveis fortes gosta do elastin que dão a forma dos tecidos (matriz extracelular) para fazer a sala para o crescimento novo. Esse processo vai demasiado distante em um aneurisma, como a movimentação MMPs do explorador de saída de quadriculação degradar a estrutura da matriz da parede da embarcação. Na aterosclerose, resumo overactive de MMPs as barreiras estruturais nas paredes da embarcação que contêm pilhas de músculo liso, que as livra para contribuir às chapas deobstrução. Quando os vasos sanguíneos se tornam eventualmente obstruídos completamente, os cardíaco e os cursos de ataque ocorrem.

Igualmente como parte do AAA e da aterosclerose, as pilhas imunes das causas do angiotensin II a dirigir dentro na parede do vaso sanguíneo no processo chamaram a inflamação. Quando projetadas lutar a infecção, as pilhas imunes contribuem frequentemente equivocadamente à doença, em alguns casos segregando produtos químicos chamou os cytokines que matam as pilhas imediatos, e que igualmente sinalizam para que umas pilhas mais imunes dirijam dentro no local de dano ou da infecção.

O estudo actual procurou responder à pergunta: pode o angiotensin II conseguir estes efeitos decausa se CypA não está lá passar sobre sua mensagem? Para esclarecer o papel de CypA, a equipe de Berk projectou ratos para produzir já não o apolipoprotein E, que aumentou seus níveis de colesterol e lhes fez a aterosclerose inclinada. Desta linha original, todos o mais adicionais da equipe projetada um grupo sem CypA, outro com CypA extra e comparada ambos aos ratos “normais” como foram tratados por um mês com o angiotensin II (conhecido para levantar a pressão sanguínea e para acelerar o AAA).

Os ratos que faltam CypA viram diminuições de maior de 75 por cento na produção do explorador de saída de quadriculação, na activação de MMP e no influxo inflamatório da pilha comparados aos ratos normais, com o oposto que é verdadeiro para ratos com o CypA extra. Do Angiotensin II do tratamento expressão dramàtica aumentada igualmente dos cytokines (por exemplo proteína chemoattractant 1 do monocyte (MCP-1)), a menos que CypA faltar.

“Nosso laboratório tem estudado CypA desde o começo dos 90,” Berk disse. “Nós tivemos que determinar que as paredes da embarcação segregavam algo em resposta ao explorador de saída de quadriculação, a seguir provamo-lo que era CypA, a seguir provar CypA estêve exigida para que o esforço oxidativo e a inflamação tome seu pedágio em animais vivos. Nossos resultados devem pôr uma extremidade aos debates dentro do campo e às companhias farmacéuticas sobre se nós encontramos um papel novo vital para esta molécula conhecida. Incredibly, CypA é exigido tanto dentro como fora das pilhas para promover efeitos patogénicos Ii-negociados angiotensin em paredes da embarcação.”

Berk e os colegas propor que o explorador de saída de quadriculação gere através da secreção de CypA do disparador do angiotensin II das pilhas de músculo liso em paredes da embarcação. Uma vez fora da pilha, CypA entra em proteínas de receptor de CypA nas mesmas pilhas para aumentar a produção do explorador de saída de quadriculação em um ciclo vicioso. Quando uma molécula da sinalização entra em seu receptor, como uma chave que gira um fechamento, muda a forma do receptor tais que os sinais obtêm passados sobre. A maioria de drogas trabalham interferindo com os receptors, e a equipe de Berk está procurarando pelos receptors específicos de CypA que, se interferido com, fecharia a produção do explorador de saída de quadriculação, a secreção de CypA, a activação de MMP e o recrutamento inflamatório da pilha no AAA. Igualmente na próxima fase, Berk espera terminar logo um estudo que confirme a deficiência de CypA retarde significativamente a progressão da aterosclerose.

Junto com primeiro Kimio Satoh autor, M.D., Ph.D., e Berk, o papel co-foi sido o autor por Tetsuya Matoba, M.D., Ph.D.; Michael O'Dell, B.S.; Patrizia Nigro, Ph.D.; Zhaoqiang Cui, Ph.D.; Xi Shi, Ph.D.; Amy Mohan, B.S.; Chen Yan, Ph.D.; Junho-ichi Abe, M.D., Ph.D. e Karl Illig, M.D., tudo dentro do Aab CVRI e a universidade da Faculdade de Medicina e da odontologia de Rochester. O trabalho foi apoiado pelo coração, pelo pulmão e pelo instituto nacionais do sangue, parte dos institutos de saúde nacionais, e pela fundação do coração de Japão.

“As terapias actualmente disponíveis e experimentais, incluindo inibidores de ACE e antagonistas dos receptors do angiotensin, MCP-1 e MMPs têm limites significativos em termos da eficácia no AAA, e assim, os inibidores de CypA têm o potencial encontrar a necessidade não satisfeita significativa,” Berk disse. “Adicionalmente, a inibição de CypA olha para ter o benefício tremendo em diversas doenças que envolvem vasos sanguíneos no cérebro e no coração. Além disso, quando as drogas que inibem CypA puderem sobrepr um tanto com outras drogas que visam o mesmo caminho do angiotensin II, igualmente olham para ter os efeitos aditivos que criam o potencial para terapias da combinação.”