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Descubrimiento del nuevo objetivo importante del tratamiento en arterias enfermas

La eliminación de una única proteína evita que el daño temprano en vasos sanguíneos accione un estado avanzado, con frecuencia complicación mortífera de ateroesclerosis, según hoy en línea publicado investigación en el remedio de la naturaleza del gorrón. Eliminando el gen para una proteína de la transmisión de señales llamada el cyclophilin A (CypA) de una deformación de ratones, los investigadores podían ofrecer la protección completa contra aneurysm aórtico abdominal (AAA).

La aorta es la sangre que lleva de la arteria principal del corazón, y el AAA es una dilatación exterior progresiva de la aorta bajo tensión de la presión arterial debido a una avería en la integridad estructural del buque. El AAA lleva a 15.000 muertes al año, sobre todo en hombres del envejecimiento, cuando los aneurysms rompen para derramar sangre en el abdomen, una acción fatal en el 90 por ciento de casos. Agregando a la importancia del estudio, el AAA comparte caminos bioquímicos vitales con ateroesclerosis, la causa de cabeza del ataque del corazón y el recorrido. Así, las drogas que apuntan CypA podrían potencialmente dirigir el AAA y la ateroesclerosis.

Cuando los ratones del estudio fueron dirigidos para quitar su gen de CypA, ningunos de ese grupo desarrollaron el AAA frente a la hipertensión y al rico en colesterol sabidos para acelerarlo. En cambio, el 78 por ciento de ratones con cantidades “normales” de CypA desarrolló AAA bajo mismas condiciones, el 35 por ciento con una ruptura fatal. Las personas también encontraron los altos niveles de CypA en los buques ruptura-propensos de seres humanos con el AAA, y ese las drogas importantes como los statins reducen los niveles de CypA, que pueden explicar en parte su ventaja.

“Es extremadamente inusual para el retiro de una proteína ofrecer la protección absoluta, pero tiene sentido perfecto porque el cyclophilin A asciende tres de las fuerzas más destructivas de vasos sanguíneos - tensión oxidativa, degradación de la inflamación y de la matriz,” dijo Bradford C. Berk, M.D., Ph.D., profesor de medicina dentro del instituto de investigación cardiovascular de Aab en la universidad del centro médico de Rochester, y autor mayor del estudio. “Estamos trabajando para diseñar las drogas antis-CypA que disminuirán los procesos de la enfermedad que son la base del AAA, de la ateroesclerosis y de la hipertensión.”

Mientras que una comprensión completa de los gatillos iniciales del daño del vaso sanguíneo sigue siendo evasiva, los buques dañados producen especies más reactivas del oxígeno (ROS), las moléculas que oxidan muchas moléculas que encuentran, cambiando su función. Las células humanas se han desarrollado para aprovechar la oxidación para controlar procesos de la vida como la herida que curaba, y para enviar señales dentro de las células y entre las células. La teoría que gana fuerza puesto que el principio de los 90 es esa superproducción enfermedad-relacionada de ROS (tensión oxidativa) daña órganos destruyendo componentes de la célula, accionando las células para autodestruirse y ascendiendo la transmisión de señales inflamatoria de la célula.

Entre las hormonas más conocidas estimular la tensión oxidativa en vasos sanguíneos es la angiotensina II. En el AAA, los últimos estudios han confirmado que la angiotensina II, en parte impulsando encima de la producción del ROS, gira excesivamente las enzimas llamadas las metaloproteinasas de la matriz (MMPs). Como parte de la cura normal, el chew de MMPs a través de las proteínas flexibles fuertes tiene gusto de la elastina que dan la forma de los tejidos (matriz extracelular) para hacer el sitio para el nuevo incremento. Ese proceso entra demasiado lejos en un aneurysm, como impulsión MMPs del ROS degradar la estructura de la matriz de la pared del buque. En ateroesclerosis, compendio activo de MMPs las barreras estructurales en las paredes del buque que contienen las células musculares lisas, que las libera para contribuir a las placas de buque-obstrucción. Cuando los vasos sanguíneos eventual se ciegan totalmente, los ataques y los recorridos del corazón ocurren.

También como parte del AAA y de la ateroesclerosis, las células inmunes de las causas de la angiotensina II a dirigirse hacia adentro en la pared del vaso sanguíneo en el proceso llamaron la inflamación. Mientras que están diseñadas luchar la infección, las células inmunes contribuyen a menudo equivocadamente a la enfermedad, secretando las substancias químicas llamó en algunos casos los cytokines que matan a las células francamente, y que también hacen señales para que células más inmunes se dirijan hacia adentro en el sitio del daño o de la infección.

El estudio actual intentó contestar a la pregunta: ¿puede la angiotensina II lograr estos efectos enfermedad-que causan si CypA no está allí pasar conectado su mensaje? Para clarificar el papel de CypA, las personas de Berk dirigieron ratones para producir no más el apolipoprotein E, que aumentó sus niveles de colesterol y les hizo ateroesclerosis propensa. De esta línea original, el más futuros de las personas dirigida un grupo sin CypA, otro con CypA extra y comparada ambos a los ratones “normales” como todos fueron tratados por un mes con la angiotensina II (sabida para aumentar la presión arterial y para acelerar el AAA).

Los ratones que faltaban a CypA vieron disminuciones del mayor de 75 por ciento de la producción del ROS, de la activación de MMP y de la afluencia inflamatoria de la célula comparadas a los ratones normales, con el contrario siendo verdad para los ratones con CypA extra. De la angiotensina II del tratamiento expresión dramáticamente creciente también de los cytokines (e.g proteína chemoattractant 1 (MCP-1) del monocito), a menos que CypA faltara.

“Nuestro laboratorio ha estado estudiando CypA desde el principio de los 90,” Berk dijo. “Tuvimos que determinar que las paredes del buque secretaban algo en respuesta al ROS, después lo probamos que era CypA, después demostrar CypA fue requerido para que la tensión y la inflamación oxidativas tomen su peaje en animales vivos. Nuestros resultados deben poner fin a los discusiones dentro del campo y a las compañías farmacéuticas sobre si hemos encontrado un nuevo papel vital de esta molécula bien conocida. Increíblemente, CypA se requiere tanto en el interior como en el exterior de las células para ascender efectos patógenos Ii-mediados angiotensina en paredes del buque.”

Berk y los colegas proponen que el ROS generara vía la secreción de CypA del gatillo de la angiotensina II de las células musculares lisas en paredes del buque. Una vez fuera de la célula, CypA atraca en las proteínas de receptor de CypA en las mismas células para aumentar la producción del ROS en un ciclo vicioso. Cuando una molécula de la transmisión de señales atraca en su receptor, como una llave que gira un cierre, cambia la forma del receptor tales que las señales consiguen pasadas conectado. La mayoría de las drogas trabajan interfiriendo con los receptores, y las personas de Berk están explorando para los receptores específicos de CypA con los cuales, si estuvo interferido, cerraría la producción del ROS, la secreción de CypA, la activación de MMP y el reclutamiento inflamatorio de la célula en el AAA. También en la fase próxima, Berk prevee terminar un estudio corto que confirme la deficiencia de CypA reduzca importante la progresión de la ateroesclerosis.

Junto con primer Kimio Satoh autor, M.D., Ph.D., y Berk, el papel co-fue sido autor por Tetsuya Matoba, M.D., Ph.D.; Michael O'Dell, B.S.; Patricia Nigro, Ph.D.; Zhaoqiang Cui, Ph.D.; XI Shi, Ph.D.; Amy Mohan, B.S.; Chen Yan, Ph.D.; Junio-ichi Abe, M.D., Ph.D. y Karl Illig, M.D., todo dentro del Aab CVRI y la universidad de la Facultad de Medicina y de la odontología de Rochester. El trabajo fue soportado por el corazón, el pulmón y el instituto nacionales de la sangre, parte de los institutos de la salud nacionales, y por el asiento del corazón de Japón.

“Las terapias actualmente disponibles y experimentales, incluyendo los inhibidores de ACE y los antagonistas de los receptores de la angiotensina, MCP-1 y MMPs tienen límites importantes en términos de eficacia en el AAA, y así, los inhibidores de CypA tienen el potencial de cubrir necesidad incumplida importante,” Berk dijo. “Además, la inhibición de CypA observa para tener enorme ventaja en varias enfermedades que impliquen los vasos sanguíneos en el cerebro y el corazón. Además, mientras que las drogas que inhiben CypA pueden recubrir algo con otras drogas que apuntan el mismo camino de la angiotensina II, también observan para tener efectos aditivos que creen el potencial para las terapias de la combinación.”