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Détermination de la réussite ou l'échec en cholestérol contrôle des médicaments

Des chercheurs de l' Université de Californie à San Diego ont découvert qu'un réseau complexe d'interactions entre les médicaments et les protéines avec lesquelles elles se lient peut expliquer les effets indésirables des médicaments. Leurs résultats suggèrent que les effets indésirables des médicaments pourrait être minimisé en utilisant des pharmacothérapies simples ou multiples, afin de peaufiner plusieurs interactions hors-cible.

"La façon traditionnelle de penser d'un médicament se liant à un seul récepteur pour traiter une maladie unique est dépassée", a déclaré Philip Bourne, professeur de pharmacologie à l'École de l'UC San Diego Skaggs de pharmacie et de sciences pharmaceutiques. "Nous avons constaté qu'un médicament peut avoir un effet cumulatif en agissant sur les récepteurs multiples dans le même temps, plutôt que d'agir sur un récepteur unique."

Le polypharmacology terme a été inventé pour décrire ce phénomène, ce qui peut expliquer l'échec d'un médicament anti-cholestérol appelé Torcetrapib qui - après 15 années de recherche et 850 millions de dollars en coûts de développement - a été retiré du III des essais de stade clinique à la suite d'instances des maladies cardio-vasculaires qui ont abouti à la mort.

«Torcetrapib effectivement agi sur une douzaine de récepteurs différents, résultant en un effet secondaire imprévu", a déclaré Bourne. "Ce modèle inhibiteur multi-contraignante ne peut pas être du tout inhabituel."

Dans l'étude des réseaux d'interactions protéine-médicament d'une classe de médicaments appelée protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), les inhibiteurs, et aidé par la modélisation computationnelle fait au San Diego Supercomputer Center (SDSC) à l'UC San Diego, l'équipe de recherche a trouvé des preuves que la CETP inhibiteurs se lient à une variété de récepteurs. Leurs travaux, publiés dans le numéro du 15 mai PLoS Computational Biology, utilise une nouvelle stratégie de calcul pour identifier protéine-ligand profils de liaison à l'échelle du génome entier. Dans ce cas, la stratégie a été appliquée pour expliquer les mécanismes moléculaires associés à des effets indésirables des médicaments.

"A ce moment nous n'avons pas un protéome structurelle complète pour analyser, celle qui associe tous les structures de protéines dans le génome - soit expérimentale ou modèle - pour les médicaments qui pourraient lier», a déclaré Bourne, directeur de la bioinformatique structurale et un chercheur émérite SDSC . "Donc si nous avons encore peut-être pas une compréhension complète de hors-cible contraignante, cette stratégie est déjà utile."

Etudier le panneau de hors-cibles pour Torcetrapib et d'autres inhibiteurs de la CETP de la structure du génome humain, les chercheurs ont cartographié ces cibles à l'aide de voies biologiques de la littérature existante. «Le prédit protéine-ligand réseau est cohérent avec les résultats expérimentaux à partir de sources multiples et révèle que les effets secondaires des inhibiteurs de CETP sont modulés par le contrôle combinatoire de multiples voies biochimiques interconnectés", a déclaré Li Xie, auteur principal de l'étude.

En d'autres termes, Xie a expliqué, une combinaison de plusieurs voies différentes, touchés lors d'une molécule ou un ligand se lie à plusieurs récepteurs, éventuellement inhibant un certain nombre de protéines différentes - tous conduire à l'effet physiologique globale de ce médicament.

Outre l'inhibiteur de la CETP, Torcetrapib, deux médicaments apparentés, Anacetrapib et JTT-705, ont également été analysés. Le dernier panneau de hors-cibles pour ces médicaments est associée à de nombreux processus physiologiques, y compris la prolifération cellulaire, l'inflammation et l'hypertension.

«Ironiquement, Torcetrapib est plus spécifique que JTT705, mais il est moins efficace pour contrôler les niveaux de cholestérol avec des effets secondaires minimes», a déclaré Xie Lei, un scientifique senior au sein du groupe Bourne et le développeur majeur de la méthodologie de calcul. "Ceci est contraire à la sagesse conventionnelle, ce qui implique que le plus spécifique de la liaison, moins les effets secondaires."

Par exemple, le JTT-705 a un profil de liaison que les impacts de nombreuses voies biologiques, mais aucune d'entre elles aboutissent dans l'hypertension artérielle - un effet secondaire qui est observé dans le Torcetrapib, qui lie plus spécifiquement.

Parmi un certain nombre d'effets cumulatifs, les scientifiques ont prédit différents profils de liaison des inhibiteurs de la CETP à plusieurs récepteurs nucléaires. Ils ont découvert que JTT-705, contrairement Torcetrapib, est impliqué dans l'activation des récepteurs nucléaires qui contribuent à la fois le contrôle positifs et négatifs de l'aldostérone, une hormone responsable de la pression artérielle augmente. Cela diffère de Torcetrapib, qui ne fait qu'accroître la production d'aldostérone et donc a un effet purement positive, ou a augmenté, sur la pression artérielle.

Cartographie des cibles hors d'voies biochimiques qui sont actuellement connues offre de nouvelles perspectives avec le potentiel d'améliorer la conception de médicaments efficaces et sûrs.