Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Determinazione successo o dell'errore in droghe colesterolo-gestenti

I Ricercatori all'Università di California, San Diego hanno scoperto che una rete complessa delle interazioni fra le droghe e le proteine con cui legano può spiegare gli effetti della droga avversi. I Loro risultati suggeriscono che gli effetti della droga avversi potrebbero essere minimizzati tramite le singole o terapie farmacologiche multiple usando per regolare le interazioni multiple dell'fuori obiettivo.

“Il modo di pensare tradizionale di una droga che lega a soltanto un ricevitore per trattare una singola malattia è superato,„ ha detto Philip Bourne, il professor di farmacologia con il Banco dello Skaggs di Uc San Diego della Farmacia e delle Scienze Farmaceutiche. “Abbiamo trovato che una droga può avere un effetto cumulativo con agire sui ricevitori multipli allo stesso tempo, piuttosto che agendo su un singolo ricevitore.„

Il polypharmacology di termine è stato punzonato per descrivere questo fenomeno, che può spiegare l'errore di una droga del anti-colesterolo chiamata Torcetrapib che - dopo 15 anni di ricerca e di $850 milioni nei costi di realizzazione - è stato ritirato dai test clinici della fase III come conseguenza delle istanze della malattia cardiovascolare che hanno provocato la morte.

“Torcetrapib realmente ha agito su dozzina ricevitori differenti, con conseguente effetto secondario imprevisto,„ ha detto Bourne. “Questo reticolo obbligatorio dell'multi-inibitore non può essere a tutto l'insolito.„

Nello studio delle reti di interazione della proteina-droga di classe A di droghe conosciute come gli inibitori della proteina di trasferimento dell'estere (CETP) del colesterile ed aiutate dalla modellistica di calcolo fatta al Centro del Supercomputer di San Diego (SDSC) a Uc San Diego, il gruppo di ricerca ha trovato la prova che gli inibitori di CETP legano a vari ricevitori. La Loro opera, pubblicata nell'emissione del 15 maggio di Biologia Di Calcolo di PLoS, usa una strategia di calcolo novella per identificare i profili obbligatori del proteina-legante su un disgaggio genoma di ampiezza. In questo caso, la strategia si è applicata per spiegare i meccanismi molecolari connessi con gli effetti della droga avversi.

“Attualmente non abbiamo un proteome strutturale completo da analizzare, uno che mappa tutte le strutture della proteina nel genoma - sperimentale o di modello - a quali droghe potrebbero legare,„ ha detto Bourne, Direttore di bioinformatica strutturale e uno Scienziato Distinto SDSC. “Così sebbene ancora non possiamo avere una comprensione completa dell'associazione dell'fuori obiettivo, questa strategia è già utile.„

Studiando il comitato degli fuori obiettivi per Torcetrapib e di altri inibitori di CETP dal genoma strutturale umano, i ricercatori hanno mappato quegli obiettivi alle vie biologiche facendo uso della letteratura attuale. “La rete preveduta del proteina-legante è coerente con i risultati sperimentali dalle sorgenti multiple e rivela che gli effetti collaterali degli inibitori di CETP sono modulati con il controllo combinatorio del multiplo, vie biochimiche collegate,„ ha detto Li Xie, autore principale sullo studio.

Cioè Xie spiegato, una combinazione di molte vie differenti, incastrata quando una molecola o un legante lega a parecchi ricevitori, possibilmente inibendo una serie di proteine differenti - tutti piombo all'effetto fisiologico globale di quella droga.

Oltre all'inibitore di CETP, Torcetrapib, due ha riferito le droghe, Anacetrapib e JTT-705, egualmente sono stati analizzati. Il comitato definitivo degli fuori obiettivi per queste droghe è associato con molti trattamenti fisiologici compreso proliferazione, infiammazione ed ipertensione delle cellule.

“Ironicamente, Torcetrapib è più specifico di JTT705, eppure è meno efficace nei livelli di colesterolo gestenti con gli effetti secondari minimi,„ ha detto Lei Xie, uno scienziato senior nel gruppo di Bourne ed il rivelatore principale della metodologia di calcolo. “Questo è contrario a saggezza popolare, che implica che più specifica l'associazione, meno gli effetti collaterali.„

Per esempio, JTT-705 non ne ha un profilo obbligatorio che urta le numerose vie biologiche, ma di loro risultato nell'ipertensione - un effetto secondario che è osservato nel Torcetrapib, che lega più specificamente.

Fra una serie di effetti cumulativi, gli scienziati hanno predetto i profili obbligatori differenti degli inibitori di CETP a parecchi ricevitori nucleari. Hanno scoperto che JTT-705, a differenza di Torcetrapib, è compreso nell'attivazione dei ricevitori nucleari che contribuiscono sia a controllo positivo che negativo dell'aldosterone, un ormone responsabile di pressione sanguigna aumentata. Ciò differisce da Torcetrapib, che aumenta soltanto la produzione dell'aldosterone e quindi ha puramente un positivo, o aumentato, effetto su pressione sanguigna.

La Mappatura degli fuori obiettivi alle vie biochimiche che corrente sono conosciute fornisce le nuove comprensioni il potenziale di migliorare la progettazione di efficaci e prodotti farmaceutici sicuri.

“Questo lavoro estende la portata del chemogenomics - lo studio sulle risposte genomiche ai composti chimici - ed esemplifica il ruolo che la biologia di sistemi ha in futuro della scoperta della droga,„ Bourne ha detto.

http://www.ucsd.edu