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Determinando o sucesso ou a falha em drogas decontrolo

Os Pesquisadores no University Of California, San Diego descobriram que uma rede complexa das interacções entre as drogas e as proteínas com que ligam pode explicar efeitos de droga adversos. Seus resultados sugerem que os efeitos de droga adversos possam ser minimizados por únicos ou farmacoterapias múltiplos da utilização a fim ajustar interacções múltiplas do fora-alvo.

“O modo de pensar tradicional de uma droga que liga a somente um receptor para tratar uma única doença é desusado,” disse Philip Bourne, professor da farmacologia com a Escola do Skaggs de Uc San Diego da Farmácia e de Ciências Farmacêuticas. “Nós encontramos que uma droga pode ter um efeito cumulativo com da actuação nos receptors múltiplos ao mesmo tempo, um pouco do que actuando em um único receptor.”

O polypharmacology do termo foi inventado para descrever este fenômeno, que pode explicar a falha de uma droga do anti-colesterol chamada Torcetrapib que - após 15 anos de pesquisa e de $850 milhões em custos de revelação - foi retirado dos ensaios clínicos da fase III em conseqüência dos exemplos da doença cardiovascular que conduziram à morte.

“Torcetrapib actuou realmente em dúzia receptors diferentes, tendo por resultado um efeito secundário não-antecipado,” disse Bourne. “Este teste padrão obrigatório do multi-inibidor não pode estar em toda incomum.”

Em estudar redes da interacção da proteína-droga de uma classe de drogas conhecidas como inibidores da proteína de transferência do éster (CETP) do cholesteryl, e ajudadas pela modelagem computacional feita no Centro do Super-computador de San Diego (SDSC) em Uc San Diego, a equipa de investigação encontrou a evidência que os inibidores de CETP ligam a uma variedade de receptors. Seu trabalho, publicado na introdução do 15 de maio da Biologia Computacional de PLoS, usa uma estratégia computacional nova para identificar perfis obrigatórios da proteína-ligante em uma escala genoma-larga. Neste caso, a estratégia foi aplicada para explicar os mecanismos moleculars associados com os efeitos de droga adversos.

“Neste tempo nós não temos um proteome estrutural completo a analisar, um que traça todas as estruturas da proteína no genoma - experimental ou modelo - a que drogas poderiam ligar,” disse Bourne, director da bioinformática estrutural e um Cientista Distinguido SDSC. “Assim embora nós ainda não podemos ter uma compreensão completa do emperramento do fora-alvo, esta estratégia é já útil.”

Estudando o painel dos fora-alvos para Torcetrapib e dos outros inibidores de CETP do genoma estrutural humano, os pesquisadores traçaram aqueles alvos aos caminhos biológicos usando a literatura existente. “A rede prevista da proteína-ligante é consistente com os resultados experimentais das fontes múltiplas e revela que os efeitos secundários de inibidores de CETP estão modulados com o controle combinatório do múltiplo, caminhos bioquímicos interconectados,” disse Li Xie, autor principal no estudo.

Ou seja Xie explicado, uma combinação de muitos caminhos diferentes, impactada quando uma molécula ou uma ligante ligarem a diversos receptors, possivelmente inibindo um número de proteínas diferentes - todos conduzem ao efeito fisiológico total dessa droga.

Além do inibidor de CETP, Torcetrapib, dois relacionou drogas, Anacetrapib e JTT-705, foram analisados igualmente. O painel final dos fora-alvos para estas drogas é associado com muitos processos fisiológicos que incluem a proliferação, a inflamação e a hipertensão de pilha.

“Irònica, Torcetrapib é mais específico do que JTT705, contudo é menos eficaz em níveis de colesterol de controlo com efeitos secundários mínimos,” disse Leus Xie, um cientista superior no grupo de Bourne e o revelador principal da metodologia computacional. “Isto é contrário à sabedoria popular, que implica que mais específico o emperramento, menos os efeitos secundários.”

Por exemplo, JTT-705 não tem um perfil obrigatório que impacte caminhos biológicos numerosos, mas nenhuns deles resultado na hipertensão - um efeito secundário que seja observado no Torcetrapib, que liga mais especificamente.

Entre um número de efeitos cumulativos, os cientistas previram perfis obrigatórios diferentes de inibidores de CETP a diversos receptors nucleares. Descobriram que JTT-705, ao contrário de Torcetrapib, está envolvido na activação dos receptors nucleares que contribuem ao controle positivo e negativo do aldosterone, uma hormona responsável para a pressão sanguínea aumentada. Isto difere de Torcetrapib, que aumenta somente a produção do aldosterone e tem conseqüentemente um puramente positivo, ou aumentado, efeito na pressão sanguínea.

Traçar os fora-alvos aos caminhos bioquímicos que são sabidos actualmente fornece introspecções novas o potencial melhorar o projecto de fármacos eficazes e seguros.

“Este trabalho estende o espaço do chemogenomics - o estudo de respostas genomic aos compostos químicos - e exemplifica o papel que a biologia de sistemas tem no futuro da descoberta da droga,” Bourne disse.

http://www.ucsd.edu