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Determinación de éxito o de incidente en drogas colesterol-que controlan

Los Investigadores en la Universidad de California, San Diego han descubierto que una red compleja de acciones recíprocas entre las drogas y las proteínas con las cuales atan puede explicar efectos de la droga adversos. Sus conclusión sugieren que los efectos de la droga adversos se pudieran disminuir usando medicaciones únicas o múltiples para ajustar acciones recíprocas múltiples de la lejos-meta.

“El modo de ver tradicional de una droga que ata a solamente un receptor para tratar una única enfermedad es anticuado,” dijo a Philip Bourne, profesor de la farmacología con la Escuela de Skaggs de Uc San Diego de la Farmacia y de Ciencias Farmacéuticas. “Encontramos que una droga puede tener un efecto acumulativo con actuar sobre los receptores múltiples al mismo tiempo, bastante que actuando en un único receptor.”

El polypharmacology del término se ha acuñado para describir este fenómeno, que puede explicar el incidente de una droga del anti-colesterol llamada Torcetrapib que - después de 15 años de investigación y $850 millones en costos de revelado - fue replegado de juicios clínicas del escenario III como resultado de los casos de la enfermedad cardiovascular que dieron lugar a muerte.

“Torcetrapib actuaba real en docena diversos receptores, dando por resultado un efecto secundario inesperado,” dijo a Bourne. “Este modelo obligatorio del multi-inhibidor puede no estar en todo inusual.”

En estudiar redes de la acción recíproca de la proteína-droga de una clase de las drogas conocidas como inhibidores de la proteína de la transferencia del éster (CETP) del colesterilo, y ayudadas por el modelado de cómputo hecho en el Centro del Superordenador de San Diego (SDSC) en Uc San Diego, el equipo de investigación encontró las pruebas que los inhibidores de CETP atan a una variedad de receptores. Su trabajo, publicado en la aplicación del 15 de mayo la Biología De Cómputo de PLoS, utiliza una estrategia de cómputo nueva para determinar perfiles obligatorios del proteína-ligand en una escala genoma-ancha. En este caso, la estrategia fue aplicada para explicar los mecanismos moleculares asociados a efectos de la droga adversos.

“En este tiempo no tenemos un proteome estructural completo a analizar, uno que correlacione todas las estructuras de la proteína en el genoma - experimental o modelo - a qué drogas podrían atar,” dijo a Bourne, director de la bioinformática estructural y Científico Distinguido SDSC. “Tan aunque todavía podemos no tener una comprensión completa del atascamiento de la lejos-meta, esta estrategia es ya útil.”

Estudiando el panel de las lejos-metas para Torcetrapib y de otros inhibidores de CETP del genoma estructural humano, los investigadores correlacionaron esas metas a los caminos biológicos usando la literatura existente. “La red prevista del proteína-ligand es constante con resultados experimentales de fuentes múltiples y revela que los efectos secundarios de los inhibidores de CETP están modulados con el mando combinatorio del múltiplo, los caminos bioquímicos interconectados,” dijo a Li Xie, autor importante en el estudio.

Es decir Xie explicado, una combinación de muchos diversos caminos, afectada cuando una molécula o un ligand ata a varios receptores, posiblemente inhibiendo varias diversas proteínas - todos llevan al efecto fisiológico total de esa droga.

Además del inhibidor de CETP, Torcetrapib, dos relacionó las drogas, Anacetrapib y JTT-705, también eran analizados. El panel final de las lejos-metas para estas drogas se asocia a muchos procesos fisiológicos incluyendo la proliferación, la inflamación y la hipertensión de célula.

“Irónico, Torcetrapib es más específico que JTT705, con todo es menos efectivo en niveles de colesterol que controlan con efectos secundarios mínimos,” dijo Leus Xie, un científico mayor en el grupo de Bourne y el revelador mayor de la metodología de cómputo. “Esto es contrario a la sabiduría popular, que implica que cuanto más específico el atascamiento, menos los efectos secundarios.”

Por ejemplo, JTT-705 no tiene un perfil obligatorio que afecte caminos biológicos numerosos, solamente ninguno de ellos resultado en la hipertensión - un efecto secundario que se observe en el Torcetrapib, que ata más concretamente.

Entre varios efectos acumulativos, los científicos predijeron diversos perfiles obligatorios de los inhibidores de CETP a varios receptores nucleares. Descubrieron que JTT-705, a diferencia de Torcetrapib, está implicado en la activación de los receptores nucleares que contribuyen al mando positivo y negativo de la aldosterona, una hormona responsable de la presión arterial creciente. Esto difiere de Torcetrapib, que aumenta solamente la producción de la aldosterona y por lo tanto tiene un puramente positivo, o aumentado, efecto sobre la presión arterial.

La Correspondencia de las lejos-metas a los caminos bioquímicos que se saben actualmente provee de nuevos discernimientos el potencial de mejorar el diseño de productos farmacéuticos de manera efectiva y seguros.

“Este trabajo prolonga la extensión del chemogenomics - el estudio de reacciones genomic a las pastas químicas - y ejemplifica el papel que la biología de sistemas tiene en el futuro de descubrimiento de la droga,” Bourne dijo.

http://www.ucsd.edu