Nova descoberta no mecanismo de reparo de DNA

Pesquisadores da Washington University School of Medicine, em St. Louis tem uma nova luz sobre um processo que corrige quebras no material genético das células do corpo. Suas descobertas podem levar a formas de melhorar as drogas da quimioterapia que destrói células cancerosas, danificando seu DNA.

Utilizando células de levedura, os cientistas estudaram as moléculas de proteína que tem um importante papel na recombinação homóloga, que é uma forma que as células-breaks reparo em dupla hélice do DNA. O processo em levedura é semelhante ao que, em humanos e outros organismos.

Pesquisas anteriores haviam estabelecido que uma molécula de proteína chamado Srs2 regula a recombinação homóloga, neutralizando o trabalho de uma outra proteína, Rad51. Informação no âmbito do 10 de julho questão da revista Molecular Cell, a equipe de pesquisa revela o mecanismo de como Srs2 remove Rad51 de DNA e, assim, impede-o de fazer os reparos para fios quebrados.

"Nossas descobertas podem tornar possível para descobrir maneiras de aumentar o efeito de danos no DNA agentes que são usados ​​para a quimioterapia do câncer", diz o autor sênior Tom Ellenberger, DVM, Ph.D., Professor Raymond H. Wittcoff e chefe da Departamento de Biofísica Bioquímica e Molecular. "Muitos agentes quimioterápicos de trabalho, causando danos no DNA em células de câncer, levando à sua morte, e os tumores podem se tornar resistentes à quimioterapia, usando mecanismos de reparo do DNA para manter as células vivas. Drogas que inibem o processo de reparo de DNA pode ajudar a aumentar a eficiência da quimioterapia agentes. "

Ellenberger também é co-diretor do Núcleo Farmacologia da Siteman Cancer Center em Barnes-Jewish Hospital e da Universidade de Washington. A facilidade ajudas no desenvolvimento de agentes anti-câncer.

Srs2 helicase é uma molécula - a proteína do motor que é capaz de andar ou deslizar ao longo de uma fita de DNA e remover outras proteínas do DNA ou separar as duas fitas da hélice dupla torcida. Para estudos de Srs2, laboratório Ellenberger colaborou com Timothy Lohman, Ph.D., do Marvin A. Brennecke Professor de Bioquímica e Biofísica Molecular, um especialista de destaque na bioquímica de proteínas motoras como Srs2.

Rad51 trabalho na célula é promover a troca de seqüências de DNA entre duas moléculas relacionadas, que podem ser usados ​​para reparar quebras no DNA, onde ambas as vertentes da dupla hélice estão comprometidas. Como um matchmaker DNA, filamentos Rad51 formulários longos em DNA. Srs2 pode remover estes para evitar trocas indesejáveis ​​de seqüências de DNA. Sem Srs2, as células perdem a capacidade de manter a estrutura normal de cromossomos, e as seqüências de DNA se baralhado.

Os bioquímicos descobriram que Srs2 possui um pequeno braço que interage com Rad51 e desencadeia uma reação química dentro da proteína Rad51 fazendo-a cair do DNA.

"Os cientistas supunham que como Srs2 movido ao longo da cadeia de DNA, ele simplesmente empurrado para fora tudo em seu caminho", diz o autor Edwin Antony, Ph.D., um associado de pesquisa de pós-doutorado em biofísica molecular e bioquímica. "Este não é o caso - que mostrou que Srs2 tem uma estrutura especializada que lhe permite interagir especificamente com Rad51".

Este achado mostra como uma proteína motor como Srs2 pode executar a tarefa especializada de remodelação de um complexo DNA-proteína, sem interferência de outros helicases similar, acrescenta.

Porque agora sabemos mais precisamente a natureza dessa interação entre Srs2 e Rad51, os pesquisadores podem estreitar sua busca por drogas que bloqueiam o reparo do DNA por Rad51. Este tipo de droga poderia fazer uma dose menor de uma droga DNA-prejudiciais eficaz no tratamento de câncer.

A equipa de investigação está agora a tentar identificar o homólogo Srs2 em células humanas e vai estudar a sua estrutura em combinação com Rad51. Que permitirá uma abordagem mais racional para entender como as células a lidar com danos no DNA e como alguns tumores evade o tratamento do câncer, dizem eles.

"No longo prazo, meu laboratório irá procurar por drogas como moléculas que influenciam essa interação", diz Ellenberger. "Estamos usando o Chemical Triagem Genética Centro aqui na Universidade (http://htc.wustl.edu). Possui vastas bibliotecas de moléculas que podem ter a atividade que queremos. Edwin trabalho sobre Srs2 Rad51 e nos permitirá desenvolver um ensaio para a tela para os agentes que aumentam ou substituem interferência Srs2 com reparo do DNA. "

http://www.wustl.edu