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Sorgente genetica della distrofia muscolare bloccata

I ricercatori all'università di centro medico di Rochester hanno trovato un modo bloccare il difetto genetico al centro di un modulo comune della distrofia muscolare. I risultati dello studio, che sono stati pubblicati oggi nella scienza del giornale, potrebbero aprire la strada per le nuove terapie che essenzialmente invertono i sintomi della malattia.

I ricercatori hanno usato una molecola sintetica ai depositi dello smembramento di materiale genetico tossico e ristabiliscono l'attività cellulare che è interrotta dalla malattia. Poiché gli scienziati ritengono che potenzialmente tutti sintomi della malattia di Steinert - il modulo più comune della distrofia muscolare in adulti - scorrano da questo singolo difetto genetico, neutralizzarlo potrebbe potenzialmente riparare la funzione di muscolo nella gente con la malattia.

“Questo studio stabilisce un proof of concept che potrebbe essere seguito per sviluppare un riuscito trattamento per la malattia di Steinert,„ ha detto il neurologo Charles Thornton, M.D., l'autore senior dello studio e co-direttore dell'università di centro di ricerca cooperativo di distrofia muscolare del Wellstone del centro medico di Rochester. “Egualmente dimostra il potenziale di invertire ha stabilito i sintomi della malattia dopo che si sono sviluppati, rispetto semplicemente ad impedirli peggiorare.„

La malattia di Steinert è una malattia degenerante caratterizzata dallo spreco e dalla debolezza progressivi del muscolo. La gente con la malattia di Steinert ha prolungato il muscolo che si tende (myotonia) e non può rilassarsi determinata post-utilizzazione dei muscoli. La circostanza è particolarmente severa nei muscoli della mano e può indurre la pinsa di una persona a chiudere renderla a chiave difficile eseguire la rapida, movimenti ripetuti. Corrente non c'è farmaco per fermare la progressione della malattia.

Il RNA tossico tiene l'ostaggio delle proteine

Sebbene il difetto genetico che causa la malattia di Steinert sia scoperto nel 1992, i ricercatori hanno studiato per molti anni il difetto prima che avessero una chiara comprensione degli eventi molecolari che infine producono i sintomi della malattia. È diventato col passare del tempo evidente che un giocatore centrale nella malattia di Steinert era RNA, una molecola versatile che è molto simile a DNA. Il RNA servisce una funzione vitale trasmettendo le informazioni genetiche dal nucleo - la zona protetta della cella che alloggia il DNA - fuori alla parte principale della cella, in cui le istruzioni sono usate costruire le proteine. Ogni gene produce il suo proprio RNA, solitamente nelle copie multiple ed ogni RNA è un materiale genetico del suo gene del genitore.

L'aspetto sorprendente della malattia di Steinert era che il difetto genetico piombo a produzione di un RNA tossico - il primo esempio nella genetica umana in cui il RNA è stato fuso nel ruolo dell'esecutore molecolare. Il RNA errante ha un effetto tossico perché afferra su e tiene determinate proteine dell'ostaggio, impedente li l'espletamento delle loro funzioni normali. Per esempio, il bloccaggio di una proteina chiamata “muscleblind„ causa il fenomeno chiudente che è un marchio di garanzia della malattia, un segno della pinsa di controllo elettrico difettoso in celle di muscolo. Col passare del tempo, il RNA tossico è prodotto in abbondanza e le proteine prigioniere si accumulano nei depositi - o inclusioni - che sono visibili nel nucleo delle cellule.

“Un sottoprodotto inatteso della ricerca sulla malattia di Steinert era che siamo stati costretti a cambiare le nostre idee circa il ruolo di RNA nella malattia genetica,„ ha detto Thornton. “Una volta che regolassimo a questo nuovo concetto, abbiamo rend contoere che le prospettive per il trattamento di sviluppo potrebbero essere insolitamente buone. Non c'è nessuna componente essenziale del muscolo, ma alcune proteine importanti sono nel posto sbagliato, attaccato sul RNA tossico.„

Nuovi strumenti per affrontare i difetti genetici

Il gruppo di Rochester ha usato una molecola sintetica - ha chiamato un oligonucleotide antisenso di morpholino - quella mimi un segmento del codice genetico. In questo caso il morpholino specificamente è stato destinato per legare al RNA tossico e per neutralizzare i sui effetti nocivi rilasciando le proteine catturate. Una volta iniettata nelle celle di muscolo dei mouse con la malattia di Steinert la molecola ha trovato il suo modo al nucleo delle cellule, ha rotto sui depositi di RNA tossico, liberati le proteine prigioniere del muscleblind ed infine migliori la funzione delle celle di muscolo.

I ricercatori specificamente hanno osservato un ripristino di controllo elettrico adeguato nelle celle, che è un modo conveniente riflettere la circostanza. Tuttavia, perché le proteine dell'ostaggio svolgono un ruolo in una miriade di altre funzioni cellulari, credono che questo trattamento infine allevii altri aspetti della malattia pure.

“Basato sulla nostra comprensione della corrente prediremmo che rilasciando le proteine hanno tenuto l'ostaggio, molti dei sintomi della malattia possono potenzialmente essere corretti tramite questo approccio,„ ha detto il carraio di Thurman del neurologo di URMC, M.D., co-author dello studio.

Questi strumenti genetici sono relativamente nuovi ed hanno fornito ai ricercatori modi precedentemente senza precedenti mirare e manipolare precisamente all'attività genetica. “I manuali correnti per gli studenti di medicina non hanno capitoli sugli oligonucleotidi antisenso, ma questo cambierà nell'immediato futuro,„ ha detto Thornton. “Rispetto alle droghe convenzionali che lavorano alle proteine, gli oligonucleotidi antisenso lavorano a RNA. Sono stati intorno per 20 anni, ma soltanto recentemente sono la loro piena capacità che è realizzata. Forniscono la grande flessibilità e possono essere sviluppati rapido.„