Papier discuter le mécanisme de l'agoniste sélectif TGR5 INT-777 publiée dans la revue Cell Metabolism

Les acides biliaires sont connus pour être des régulateurs clés de lipides, le glucose et le métabolisme énergétique globale. L'activation des acides biliaires du G récepteurs couplés aux protéines TGR5 a été montré pour induire des dépenses énergétiques dans le muscle et la graisse brune, conférant ainsi une résistance au gain de poids. Maintenant, un article publié dans le numéro actuel de la revue Cell Metabolism (Vol. 10, n o 3, 2 sept. 2009) élabore sur une ligne distincte TGR5 réglementés mécanisme dans l'intestin qui entraîne la sécrétion de l'hormone glucagon-like peptide (GLP- 1) et sensibilisation à l'insuline qui en résulte.

Les rapports papier sur le mécanisme d'action de l'agoniste sélectif TGR5 RC-777, fournissant une justification claire pour son potentiel en tant que nouveau traitement pour le diabète, l'obésité et des troubles métaboliques associés. RC-777 est une instance de brevet modifié à l'acide bile humaine, qui est actuellement de pointe pour une IND par Intercept Pharmaceuticals, Inc Ce composé exclusif a été découvert par le fondateur scientifique de l'entreprise et chef de la chimie médicinale, le professeur Roberto Pellicciari. Les résultats récemment publiés ont été générés grâce à une collaboration de longue date la recherche exclusive d'interception avec le professeur et son équipe Pellicciari chimie médicinale à l'Université de Perugia (Italie), en collaboration avec le professeur Johan Auwerx et le Dr Kristina Schoonjans qui mènent une biologie moléculaire et le groupe de phénotypage métabolique à l'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL).

. Faits saillants du papier Cell Metabolism, intitulé "Acid TGR5-Mediated Bile Sentant l'homéostasie du glucose Controls", rédigé par le Dr Charles Thomas, et al, comprennent:

  • INT-777, un dérivé de l'acide biliaire primaire humaine acide cholique, est un puissant et sélectif agoniste TGR5.
  • INT-777 induit la libération de GLP-1 dans l'intestin d'une manière TGR5-dépendante, un effet qui est nettement améliorée lorsque le composé est administré en association avec un inhibiteur DPP4 tels que la sitagliptine.
  • INT-777 normalise la tolérance au glucose chez les obèses, résistants à l'insuline (DIO) et diabétiques (db / db) des souris, la souris traitées de maintenir les niveaux d'insuline normale et l'absorption du glucose dans le foie et le muscle.
  • INT-777 empêche la prise de poids et de l'accumulation de graisse chez la souris sur un régime riche en graisses par augmenter la dépense énergétique et de brûler les graisses; fonction hépatique est également protégé avec stéatose réduite, la fibrose et des marqueurs sériques de lésions du foie chez les souris traitées.

Professeur Pellicciari, un co-auteur sur le papier, a commenté: "Des années d'efforts concertés et la découverte savoir-faire exclusif dans la chimie des acides biliaires ont entraîné dans notre capacité à concevoir rationnellement des molécules qui sont très sélectifs pour les récepteurs de l'acide biliaire. La réalisation de ce dans le roman TGR5 agoniste INT-777 et la caractérisation de son mécanisme d'action représentent un jalon important dans la création d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques ciblant ce récepteur. "

Professeur Johan Auwerx, qui a dirigé le terrain en découvrant le rôle du récepteur TGR5 et représentant les principaux auteurs à l'EPFL, a ajouté: «Notre collaboration avec la commune Intercept-Pellicciari équipe a été extrêmement fructueuse. Nous sommes très heureux de la performance de INT-777, un composé qui nous a permis d'élucider ce mécanisme essentiel de TGR5 réglementés du GLP-1 version dans l'intestin. "

Dr Mark Pruzanski, fondateur, président et PDG de l'interception et un co-auteur sur le papier, a commenté plus loin, «Le diabète, l'obésité et autres troubles métaboliques associés atteignent des proportions épidémiques. Au Intercept nous sommes idéalement positionnés pour exploiter le potentiel thérapeutique de acides biliaires modifiés, des molécules qui la nature a créé pour jouer un rôle central dans le maintien de l'homéostasie métabolique. Dans ce contexte, TGR5 est apparu comme une cible importante et INT-777 comme un excellent candidat que nous prévoyons d'avancer dans la clinique en 2010 ».

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