De papier discutant le mécanisme TGR5 de l'agoniste sélecteur INT-777 publié dans le métabolisme de cellules

Des acides biliaires sont connus pour être les régulateurs principaux du lipide, du glucose et du métabolisme énergétique général. L'activation d'acide biliaire du récepteur protéine-accouplé par G TGR5 a été montrée pour induire la dépense énergétique en muscle et graisse brune, résistance de entretien de ce fait au gain de poids. Maintenant, un papier publié dans la question actuelle du métabolisme de cellules (vol. 10, de l'édition 3, septembre 2, 2009) élabore sur un mécanisme indépendant de TGR5-regulated dans l'intestin qui pilote la sécrétion du peptide comme un glucagon d'hormone (GLP-1) et de la sensibilisation donnante droit d'insuline.

Le papier rend compte du mécanisme de l'action TGR5 de l'agoniste sélecteur INT-777, fournissant un raisonnement clair pour son potentiel comme demande de règlement nouvelle en diabète, l'obésité et les troubles métaboliques associés. INT-777 est un acide biliaire humain modifié par brevet en instance qui actuel est avancé à un Ind par Intercept Pharmaceuticals, Inc. que ce composé de propriété industrielle a été découvert par le fondateur scientifique et le chef de la compagnie de la chimie médicinale, professeur Roberto Pellicciari. Les résultats neuf publiés ont été produits par une collaboration exclusive de longue date de recherches d'interception avec le professeur Pellicciari et son équipe médicinale de chimie à l'université de Pérouse (Italie), avec professeur Johan Auwerx et M. Kristina Schoonjans qui aboutissent une biologie moléculaire et un groupe phenotyping métabolique chez l'Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (EPFL).

Les points culminants de l'article de métabolisme de cellules, intitulés « acide biliaire de TGR5-Mediated détectant l'homéostasie de glucose de contrôles », écrite par M. Charles Thomas, et autres, comprennent :

  • INT-777, un dérivé de l'acide cholique humain primaire d'acide biliaire, est un agoniste TGR5 efficace et sélecteur.
  • INT-777 induit le desserrage de GLP-1 dans l'intestin d'une façon de TGR5-dependent, un effet qui est nettement amélioré quand le composé est donné en combination avec un inhibiteur DPP4 tel que le sitagliptin.
  • INT-777 normalise la tolérance au glucose chez les souris résistantes (DIO) et diabétiques obèses (db/db), d'insuline ; les souris traitées mettent à jour les niveaux d'insuline et la prise normaux de glucose dans le foie et le muscle.
  • INT-777 évite le gain de poids et l'accumulation de graisse chez les souris à un régime à haute teneur en graisses en augmentant la dépense énergétique et le gros burning ; la fonction hépatique est également protégée avec le steatosis réduit, la fibrose et les marqueurs sériques des lésions au foie chez les souris traitées.

Le professeur Pellicciari, un co-auteur sur le papier, commenté, « années des efforts concertés de découverte et savoir-faire de propriété industrielle en chimie d'acide biliaire ont eu comme conséquence notre capacité de concevoir rationnellement les molécules qui sont hautement sélectrices pour des récepteurs d'acide biliaire. La réalisation de ceci dans l'agoniste INT-777 du roman TGR5 et la caractérisation de son mécanisme d'action représentent une étape importante dans l'établissement d'une classe nouvelle des agents thérapeutiques visant ce récepteur. »

Professeur Johan Auwerx, qui a abouti l'inducteur en découvrant le rôle du récepteur TGR5 et en représentant les auteurs importants à EPFL, ajouté, « notre collaboration avec l'équipe commune d'Interception-Pellicciari a été extrêmement fructueux. Nous sommes très heureux avec le rendement d'INT-777, un composé qui nous a permis d'élucider davantage ce mécanisme critique du desserrage GLP-1 réglé par TGR5 dans l'intestin. »

M. Mark Pruzanski, fondateur, Président et Directeur Général d'interception et un co-auteur sur le papier, commentés davantage, « diabète, obésité et d'autres troubles métaboliques associés atteignent des proportions épidémiques. À l'interception nous sommes seulement positionnés pour exploiter la possibilité thérapeutique des acides biliaires modifiés, les molécules que la nature a conçu pour jouer un rôle central dans la maintenance de l'homéostasie métabolique. Dans ce contexte, TGR5 a apparu comme objectif et INT-777 importants en tant qu'excellent candidat que nous planification pour avancer dans la clinique en 2010. »