Di carta discutere il meccanismo TGR5 dell'agonista selettivo INT-777 ha pubblicato nel metabolismo delle cellule

Gli acidi biliari sono conosciuti per essere regolatori chiave del lipido, del glucosio e del metabolismo energetico globale. L'attivazione dell'acido biliare del ricevitore proteina-accoppiato G TGR5 è stata indicata per indurre il dispendio energetico in muscolo e per dorare la resistenza grassa e quindi di conferimento ad obesità. Ora, un documento pubblicato nella questione attuale del metabolismo delle cellule (volume 10, dell'emissione 3, del 2 settembre, 2009) approfondisce un meccanismo separato di TGR5-regulated nell'intestino che determina la secrezione del peptide del tipo di glucagone dell'ormone (GLP-1) e della sensibilizzazione risultante dell'insulina.

Il documento riferisce sul meccanismo di atto TGR5 dell'agonista selettivo INT-777, fornente una chiara spiegazione razionale per il suo potenziale come trattamento novello in diabete, l'obesità ed i disordini metabolici associati. INT-777 è un acido biliare umano modificato brevetto-in corso che corrente sta avanzando ad un IND dall'intercettazione Pharmaceuticals, Inc. Questo composto privato è stato scoperto dal fondatore della società e dalla testa scientifici di chimica medicinale, il professor Roberto Pellicciari. I risultati recentemente pubblicati sono stati generati con una collaborazione esclusiva di lunga durata della ricerca dell'intercettazione con il professor Pellicciari ed il suo gruppo medicinale di chimica all'università di Perugia (Italia), insieme al professor Johan Auwerx ed al Dott. Kristina Schoonjans che piombo una biologia molecolare e un gruppo phenotyping metabolico al Ecole Polytechnique Federale il de Losanna (EPFL).

I punti culminanti del documento del metabolismo delle cellule, nominati “acido biliare di TGR5-Mediated che percepisce l'omeostasi del glucosio di comandi„, creata dal Dott. Charles Thomas, et al., includono:

  • INT-777, un derivato dell'acido cholic dell'acido biliare umano primario, è un agonista potente e selettivo TGR5.
  • INT-777 induce la versione di GLP-1 nell'intestino in un modo di TGR5-dependent, un effetto che contrassegnato è migliorato quando il composto è dato congiuntamente ad un inibitore DPP4 quale il sitagliptin.
  • INT-777 normalizza la tolleranza del glucosio in mouse resistenti (DIO) e diabetici (db/db) dell'insulina e obesi; i mouse trattati mantengono i livelli dell'insulina e l'assorbimento normali del glucosio in fegato e muscolo.
  • INT-777 impedisce l'obesità e la capitalizzazione grassa in mouse su una dieta ad alta percentuale di grassi aumentando il dispendio energetico e la masterizzazione grassa; la funzione epatica è egualmente protetta con steatosi, fibrosi e gli indicatori diminuiti del siero di danno di fegato nei mouse trattati.

Il professor Pellicciari, un co-author sul documento, commentato, “anni degli sforzi concordati di scoperta ed il knowhow privato in chimica dell'acido biliare ha provocato la nostra capacità di progettare razionale le molecole che sono altamente selettive per i ricevitori dell'acido biliare. La realizzazione di questa nell'agonista INT-777 del romanzo TGR5 e la caratterizzazione del suo meccanismo di atto rappresentano una pietra miliare importante nell'istituzione di una classe novella di agenti terapeutici che mirano a questo ricevitore.„

Il professor Johan Auwerx, che piombo il campo nello scoprire il ruolo del ricevitore TGR5 e nella rappresentazione degli autori principali a EPFL, aggiunto, “la nostra collaborazione con il gruppo unito dell'Intercettazione-Pellicciari è stato estremamente fruttuoso. Siamo molto piacevoli con la prestazione di INT-777, un composto che ha permesso che noi più ulteriormente delucidassimo questo meccanismo critico della versione regolamentata TGR5 GLP-1 nell'intestino.„

Il Dott. Mark Pruzanski, fondatore, presidente e direttore generale dell'intercettazione e un co-author sul documento, ha commentato più ulteriormente, “il diabete, l'obesità ed altri disordini metabolici associati stanno raggiungendo le proporzioni epidemiche. All'intercettazione siamo posizionati unicamente per sfruttare il potenziale terapeutico degli acidi biliari modificati, molecole che la natura ha progettato per svolgere un ruolo centrale nel mantenimento di omeostasi metabolica. In questo contesto, TGR5 è emerso come un obiettivo e INT-777 importanti come candidato eccellente che pianificazione avanzare nella clinica nel 2010.„