De papel discutir o mecanismo TGR5 do agonista selectivo INT-777 publicou no metabolismo da pilha

Os ácidos de bilis são sabidos para ser reguladores chaves do lipido, da glicose e do metabolismo energético total. A activação do ácido de bilis do receptor proteína-acoplado G TGR5 foi mostrada para induzir a despesa de energia no músculo e para bronzear a resistência gorda, desse modo conferindo ao ganho de peso. Agora, um papel publicado na introdução actual do metabolismo da pilha (Vol. 10, da edição 3, Sept. 2, 2009) elabora em um mecanismo separado de TGR5-regulated no intestino que conduz a secreção da hormona glucagon-como o peptide (GLP-1) e a sensibilização resultante da insulina.

O papel relata no mecanismo da acção TGR5 do agonista selectivo INT-777, fornecendo uma base racional clara para seu potencial como um tratamento novo no diabetes, a obesidade e desordens metabólicas associadas. INT-777 é um ácido de bilis humano alterado patente-pendente que esteja sendo avançado actualmente a um IND por fármacos da intercepção, Inc. Este composto proprietário foi descoberto pelo fundador da empresa e pela cabeça científicos da química medicinal, professor Roberto Pellicciari. Os resultados recentemente publicados foram gerados com uma colaboração exclusiva de longa data da pesquisa da intercepção com professor Pellicciari e sua equipe medicinal da química na universidade de Perugia (Itália), junto com o professor Johan Auwerx e o Dr. Kristina Schoonjans que conduzem uma biologia molecular e um grupo phenotyping metabólico no Ecole Polytechnique Federale de Lausana (EPFL).

Os destaques do papel do metabolismo da pilha, intitulados de “ácido de bilis TGR5-Mediated que detecta a homeostase da glicose dos controles”, sida o autor pelo Dr. Charles Thomas, e outros, incluem:

  • INT-777, um derivado do ácido cholic humano preliminar de ácido de bilis, é um agonista TGR5 poderoso e selectivo.
  • INT-777 induz a liberação de GLP-1 no intestino em uma maneira de TGR5-dependent, um efeito que seja aumentado marcada quando o composto é dado em combinação com um inibidor DPP4 tal como o sitagliptin.
  • INT-777 normaliza a tolerância da glicose em obeso, a insulina resistente (DIO) e os ratos do diabético (db/db); os ratos tratados mantêm níveis da insulina e a tomada normais da glicose no fígado e no músculo.
  • INT-777 impede o ganho de peso e a acumulação gorda nos ratos em uma elevação - dieta gorda aumentando a despesa de energia e o burning gordo; a função de fígado é protegida igualmente com esteatose reduzida, fibrose e marcadores do soro de dano de fígado nos ratos tratados.

O professor Pellicciari, um co-autor no papel, comentado, “anos de esforços ajustados da descoberta e "knowhow" proprietário na química do ácido de bilis conduziu a nossa capacidade para projectar racional as moléculas que são altamente selectivas para os receptors do ácido de bilis. A realização desta no agonista INT-777 da novela TGR5 e a caracterização de seu mecanismo da acção representam um marco miliário importante no estabelecimento de uma classe nova de agentes terapêuticos que visam este receptor.”

O professor Johan Auwerx, que conduziu o campo em descobrir o papel do receptor TGR5 e em representar os autores principais em EPFL, adicionado, “nossa colaboração com a equipe comum da Intercepção-Pellicciari foi extremamente frutuoso. Nós somos muito satisfeitos com o desempenho de INT-777, um composto que permita que nós expliquem mais este mecanismo crítico da liberação GLP-1 regulada TGR5 no intestino.”

O Dr. Marcação Pruzanski, fundador, presidente e director geral da intercepção e um co-autor no papel, comentou mais, “diabetes, obesidade e outras desordens metabólicas associadas estão alcançando proporções epidémicas. Na intercepção nós somos posicionados excepcionalmente para explorar o potencial terapêutico de ácidos de bilis alterados, as moléculas que a natureza projectou jogar um papel fundamental na manutenção da homeostase metabólica. Neste contexto, TGR5 emergiu como um alvo e um INT-777 importantes como um candidato excelente que nós planeamos avançar na clínica em 2010.”