De papel discutir el mecanismo TGR5 del agonista selectivo INT-777 publicó en metabolismo de la célula

Los ácidos de bilis se saben para ser reguladores dominantes del lípido, de la glucosa y del metabolismo energético total. La activación del ácido de bilis del receptor proteína-acoplado G TGR5 se ha mostrado para inducir gastos energéticos en músculo y para broncear resistencia gorda, de tal modo que consultaba al avance de peso. Ahora, un papel publicado en la aplicación actual el metabolismo de la célula (vol. 10, la entrega 3, de sept. el 2 de 2009) elabora en un mecanismo separado de TGR5-regulated en la tripa que impulsa la secreción de la hormona glucagón-como el péptido (GLP-1) y la sensibilización resultante de la insulina.

El papel denuncia sobre el mecanismo de la acción TGR5 del agonista selectivo INT-777, ofreciendo un análisis razonado sin obstrucción para su potencial como tratamiento nuevo en diabetes, obesidad y desordenes metabólicos asociados. INT-777 es un ácido de bilis humano modificado patente-pendiente que está avance actualmente a un IND por Intercept Pharmaceuticals, Inc. que esta composición propietaria fue descubierta por el fundador científico y el jefe de la compañía de la química medicinal, profesor Roberto Pellicciari. Los resultados nuevamente publicados fueron generados con una prolongada colaboración exclusiva de la investigación de la interceptación con el profesor Pellicciari y sus personas medicinales de la química en la universidad de Perugia (Italia), así como profesor Johan Auwerx y el Dr. Cristina Schoonjans que llevan una biología molecular y a un grupo phenotyping metabólico en el Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL).

Los puntos culminantes del papel del metabolismo de la célula, titulados “ácido de bilis de TGR5-Mediated que detecta el Homeostasis de la glucosa de los mandos”, sido autor por el Dr. Charles Thomas, y otros, incluyen:

  • INT-777, un derivado del ácido cholic humano primario del ácido de bilis, es un agonista potente y selectivo TGR5.
  • INT-777 induce la baja de GLP-1 en la tripa de una manera de TGR5-dependent, un efecto que se aumente marcado cuando la composición se da conjuntamente con un inhibidor DPP4 tal como sitagliptin.
  • INT-777 normaliza tolerancia de la glucosa en los ratones resistentes (DIO) y diabéticos obesos, de la insulina (db/db); los ratones tratados mantienen niveles normales de la insulina y la absorción de la glucosa en hígado y músculo.
  • INT-777 previene avance de peso y la acumulación gorda en ratones en una dieta de alto grado en grasas aumentando gastos energéticos y el burning gordo; la función hepática también se protege con esteatosis reducida, fibrosis y marcadores del suero del daño hepático en los ratones tratados.

El profesor Pellicciari, co-autor en el papel, comentado, “años de esfuerzos concertados del descubrimiento y conocimientos técnicos propietarios en química del ácido de bilis ha dado lugar a nuestra capacidad de diseñar racional las moléculas que son altamente selectivas para los receptores del ácido de bilis. La realización de esto en el agonista INT-777 de la novela TGR5 y la caracterización de su mecanismo de la acción representan una piedra miliaria importante en los efectivoses de una clase nueva de los agentes terapéuticos que apuntan este receptor.”

Profesor Johan Auwerx, que ha llevado el campo en la destapadura del papel del receptor TGR5 y la representación de los autores importantes en EPFL, adicional, “nuestra colaboración con las personas comunes de la Interceptación-Pellicciari ha sido extremadamente fructuoso. Estamos muy contentos con el funcionamiento de INT-777, una composición que ha permitido que aclaremos más lejos este mecanismo crítico de la baja regulada TGR5 GLP-1 en la tripa.”

El Dr. Mark Pruzanski, fundador, Presidente y Director General de la interceptación y co-autor en el papel, comentó más lejos, “diabetes, obesidad y otros desordenes metabólicos asociados están alcanzando proporciones epidémicas. En la interceptación nos colocan únicamente para explotar el potencial terapéutico de los ácidos de bilis modificados, las moléculas que la naturaleza ha diseñado desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento del homeostasis metabólico. En este contexto, TGR5 ha emergido como un objetivo e INT-777 importantes como candidato excelente que proyectamos avance en la clínica en 2010.”