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A família e a população baseadas aproximam a luz nova das vertentes nos papéis potenciais de formulários comuns e raros da variação genética humana

Em um dos primeiros estudos de seu tipo, uma equipe internacional dos pesquisadores descobriu uma mudança da único-letra no código genético que é associado com o autismo. Encontrar, publicado na introdução do 8 de outubro da natureza do jornal, implica um gene neuronal amarrado não previamente à desordem e mais amplamente, relevos um papel para a variação comum do ADN. Além, a pesquisa nova destaca outras duas regiões do genoma, que são prováveis conter as diferenças genéticas raras que podem igualmente influenciar o risco do autismo.

“Estas descobertas são uma etapa importante para a frente, mas apenas um de muitos que são necessários dissecar inteiramente a genética complexa desta desordem,” disse Mark Daly, um dos autores superiores do estudo, um membro do sócio principal no instituto largo de Harvard e de MIT e um professor adjunto no centro para a pesquisa genética humana no Hospital Geral de Massachusetts (MGH). “As regiões genomic nós identificamos a luz adicional derramada ajuda na biologia do autismo e apontamos às áreas que devem ser dadas a prioridade para um estudo mais adicional.”

“O desafio o mais grande a encontrar os genes que contribuem ao autismo está tendo um grande e grupo bem estudado de pacientes e seus membros da família, para a descoberta preliminar dos genes e para testar e verificar os candidatos da descoberta,” disse Aravinda Chakravarti, professor de medicina, pediatria e biologia molecular e genética no instituto de McKusick-Nathans da medicina genética em Johns Hopkins, e um dos autores superiores do estudo. “Isto que encontra o mais tarde não seria possível sem estes muitos grupos de investigação e consórcios que associam junto seus recursos pacientes. Naturalmente, não seriam possíveis sem as tecnologias genomic da exploração qualquer um.”

O autismo é uma desordem neurodevelopmental comum caracterizada por capacidades danificadas sociais, comportáveis e de uma comunicação. Comparado a outras doenças complexas, que são causadas de factores genéticos, ambientais e outros de uma mistura complicada, o autismo é altamente hereditário - aproximadamente 90% da desordem é provavelmente genética na origem. Contudo a maioria de casos do autismo não pode ser atribuída às causas herdadas conhecidas.

Aproximações modernas que as tecnologias da genoma-escala do chicote de fios começaram a render a algumas introspecções no autismo e em seus sustentamentos genéticos. Contudo, a importância relativa das variações genéticas comuns, que estão geralmente actuais na população humana em uma freqüência de aproximadamente 5%, assim como outros formulários da variação genética, permanecem uma pergunta não resolvida.

Mais profundamente à arquitetura genética complexa do autismo da ponta de prova, uma grande colaboração multinacional conduziu por pesquisadores no instituto largo de Harvard e de MIT, Hospital Geral de Massachusetts, Universidade Johns Hopkins e planejou em outra parte uma de duas pontas, aproximação da genoma-escala. O primeiro componente utiliza um método família-baseado (chamado “enlace”) que analise o ADN dos pacientes do autismo e dos seus membros da família para detectar as parcelas do genoma que abrigam variações raras mas de alto impacto do ADN. O segundo aproveita um método população-baseado (conhecido como a “associação”) que examina o ADN dos indivíduos não relacionados e pode expr as variações genéticas comuns associadas com o autismo e que tendem a exercer uns efeitos mais modestos.

“Dado a complexidade genética do autismo, é improvável que um único método ou tipo de variação genomic estão indo nos fornecer uma imagem completa,” disse o Daly. “Nossa aproximação de combinar métodos complementares múltiplos aponta encontrar este desafio crítico.”

Para seus estudos iniciais, os pesquisadores examinaram aproximadamente meio milhão sinais genéticos em mais de 1.000 famílias da troca do recurso genético do autismo (AGRE) e no instituto nacional dos E.U. de repositórios da saúde mental (NIMH). As análises da continuação foram conduzidas em colaboração com o projecto do genoma do autismo assim como outros grupos internacionais. “Nós somos profundamente gratos a todos os pacientes e suas famílias que tornaram este trabalho possível,” disse o Daly.

Os resultados dos pesquisadores destacam três regiões do genoma humano. Estes incluem partes dos cromossomas 6 e 20, as regiões parte-marcando a emergir do enlace família-baseado estudam. Embora uma pesquisa mais adicional seja necessário localize as mudanças causais exactas e os genes dentro destas regiões que contribuem ao autismo, estes resultados podem ajudar a guiar o trabalho futuro.

O outro resultado principal, este que flui das análises população-baseadas, é uma mudança da único-letra no código genético conhecido como um único polimorfismo do nucleotide, ou SNP (pronunciado “pique”). Esta variação comum encontra-se no cromossoma 5 perto de um gene conhecido como o semaphorin 5A, que é pensado para ajudar a guiar o crescimento dos neurônios e de suas projecções longas chamados axónio. Notàvel, a actividade ou a “expressão” deste gene parecem ser reduzidas nos cérebros dos pacientes do autismo comparados àqueles sem a desordem.

“Estes resultados genéticos dão-nos que novo importante conduz para compreender o que é diferente no cérebro autístico se tornando comparado com o neurodevelopment típico. Nós podemos agora começar a explorar os caminhos em que este gene novo actua, expandindo nosso conhecimento da biologia do autismo,” disse o co-chumbo autor Lauren Weiss, um companheiro pos-doctoral anterior que colabore com o Daly e os seus colegas em MGH e o instituto largo. Weiss é agora um professor adjunto do psiquiatria e da genética humana na Universidade da California, San Francisco (UCSF).

Embora o papel da natureza identifique um punhado de genes novos e de regiões genomic, os pesquisadores sublinham que os resultados são apenas uma parte - e na maior parte inacabado - de um enigma muito grande. Os estudos do futuro que envolvem coortes pacientes maiores e umas tecnologias genomic mais de alta resolução, tais como o ADN da próxima geração que arranja em seqüência, prometem render uma compreensão mais profunda do autismo e de suas raizes genéticas complexas.