NAGA modifié : Enzyme neuve pour le traitement de remontage d'enzymes

Une étude neuve emploie une stratégie de retouche basée sur structure créative pour concevoir une protéine thérapeutique qui montre des avantages importants par rapport aux demandes de règlement actuellement disponibles pour une maladie rare qui mène souvent à cardiaque et à l'insuffisance rénale. La recherche, publiée par la pression de cellules le 22 octobre dans le tourillon américain de la génétique humaine, décrit un candidat neuf et hautement prometteur pour le traitement de remontage d'enzymes (ERT) pour la maladie de Fabry.

La maladie de Fabry est une affection génétique rare provoquée par un déficit en alpha-galactosidase-Un (GLA), une enzyme qui décompose les glycolipides appelés de matières grasses. Sans niveau correcte d'activité enzymatique, un globotriaosylceramide appelé de glycolipide (Gb3) s'accumule aux niveaux nuisibles à l'intérieur des lysosomes appelés de structures cellulaires et endommage la peau, les nerfs, les yeux, les reins et le système cardio-vasculaire. Bien que les scientifiques aient produit de GLA pour ERT, jusqu'ici cette approche a la remise en question prouvée.

« Beaucoup de patients ont été avec succès soignés avec ces protéines manufacturées de GLA, mais il restent des problèmes à résoudre, » explique M. supérieur d'auteur d'étude Hitoshi Sakuraba d'université pharmaceutique de Meiji à Tokyo. « Par exemple, ces enzymes sont instables dans le sang, n'atteignent pas effectivement les reins et le coeur et n'entraînent pas fréquemment une réaction allergique dans des patients de Fabry. »

Le M. Sakuraba et collègues a adopté une approche différente et, au lieu d'effectuer GLA recombiné, a essayé de modifier une enzyme différente, appelée ? - N-acetylgalactosaminidase (NAGA), de sorte qu'il ait pu fonctionner comme GLA. Normalement, le NAGA catalyse l'hydrolyse d'un type différent de substrat et n'identifie pas les mêmes substrats que GLA. D'une manière primordiale, bien que le NAGA soit structurellement assimilé à GLA, il ne réagit pas avec le système immunitaire de la même manière.

Les chercheurs ont examiné les structures de GLA et de NAGA et ont prévu comment modifier le NAGA de sorte qu'il identifie des substrats de GLA. Puisque la structure générale du NAGA n'a pas été changée, on ne s'est pas attendu à ce qu'entraîne une réaction allergique dans des patients de Fabry. Les NAGA modifiés se sont avérés plus stables que GLA recombiné et ont montré des caractéristiques nécessaires pour la constitution efficace dans des cellules.

« Confirmation suivante de l'effet du NAGA modifié sur les cellules cultivées de Fabry, nous l'avons injecté dans des souris de Fabry, et avons examiné la constitution de l'enzyme dans des organes et son activité de Gb3-degrading, » explique M. Sakuraba. Le NAGA modifié a été avec succès comporté au foie, reins et le coeur et il y avait une diminution de l'accumulation Gb3 dans ces organes.

« L'enzyme a beaucoup d'avantages à cause de elle de forte stabilité et la possibilité inférieure du cas d'une réaction allergique, bien que ces caractéristiques devraient être confirmées dans les études cliniques à l'avenir, » conclut M. Sakuraba. « Le NAGA modifié est hautement prometteur comme enzyme neuve pour ERT pour la maladie de Fabry, et un tel modèle basé sur structure des enzymes modifiées devrait être utile pour le développement d'ERT pour les maladies lysosomal de stockage. »

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