NAGA modificato: Nuovo enzima per la terapia della sostituzione degli enzimi

Un nuovo studio usa ad una strategia di ricostruzione basata a struttura creativa per progettare una proteina terapeutica che esibisce i vantaggi significativi sopra i trattamenti attualmente disponibili per una malattia rara che piombo spesso a cardiaco e ad insufficienza renale. La ricerca, pubblicata dalla stampa delle cellule il 22 ottobre nel giornale americano della genetica umana, descrive un nuovo e candidato altamente di promessa per la terapia della sostituzione degli enzimi (ERT) per la malattia di Fabry.

La malattia di Fabry è una malattia genetica rara causata da una carenza in alfa-galattosidasi-Un (GLA), un enzima che riparte le sostanze grasse chiamate glicolipidi. Senza il livello adeguato di attività dell'enzima, un glicolipide chiamato globotriaosylceramide (Gb3) si accumula ai livelli nocivi dentro le strutture cellulari chiamate lisosomi e danneggia l'interfaccia, i nervi, gli occhi, i reni e l'apparato cardiovascolare. Sebbene gli scienziati abbiano generato GLA per ERT, finora questo approccio ha provato sfidare.

“Molti pazienti sono stati curati con successo con queste proteine fabbricate di GLA, ma ci sono ancora problemi da essere risolti,„ spiegano il Dott. senior Hitoshi Sakuraba dell'autore di studio dall'università farmaceutica di Meiji a Tokyo. “Per esempio, questi enzimi sono instabili nel sangue, efficacemente non raggiungono i reni ed il cuore e frequentemente non causano una reazione allergica nei pazienti di Fabry.„

Il Dott. Sakuraba e colleghi ha adottato un approccio differente e, invece di fabbricazione del GLA recombinante, ha tentato di alterare un enzima differente, chiamato? - N-acetylgalactosaminidase (NAGA), di modo che ha potuto funzionare come GLA. Normalmente, il NAGA catalizza l'idrolisi di un tipo differente di substrato e non riconosce gli stessi substrati di GLA. D'importanza, sebbene il NAGA sia strutturalmente simile a GLA, non reagisce con il sistema immunitario allo stesso modo.

I ricercatori hanno esaminato le strutture di GLA e di NAGA ed hanno predetto come alterare il NAGA in modo che riconoscesse i substrati di GLA. Poiché la struttura globale del NAGA non è stata cambiata, non si è pensato che causi una reazione allergica nei pazienti di Fabry. I NAGA modificati sono stati trovati per essere più stabili di GLA recombinante ed hanno esibito le caratteristiche necessarie per l'incorporazione efficiente nelle celle.

“Conferma seguente dell'effetto del NAGA modificato sulle celle coltivate di Fabry, lo abbiamo iniettato nei mouse di Fabry ed abbiamo esaminato l'incorporazione dell'enzima negli organi e la sua attività di Gb3-degrading,„ spiega il Dott. Sakuraba. Il NAGA modificato è stato compreso con successo nel fegato, reni ed il cuore e là era una diminuzione nella capitalizzazione Gb3 in questi organi.

“L'enzima presenta molti vantaggi a causa dell' alta stabilità e la possibilità bassa dell'avvenimento di una reazione allergica, sebbene queste caratteristiche dovrebbero essere confermate negli studi clinici in futuro,„ conclude il Dott. Sakuraba. “Il NAGA modificato altamente sta promettendo come nuovo enzima per ERT per la malattia di Fabry e tale a progettazione basata a struttura degli enzimi modificati dovrebbe essere utile per lo sviluppo di ERT per le malattie lysosomal di stoccaggio.„

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