NAGA alterado: Enzima nova para a terapia da substituição da enzima

Um estudo novo usa uma estratégia de remodelação estrutura-baseada criativa para projectar uma proteína terapêutica que exiba vantagens significativas sobre tratamentos actualmente disponíveis para uma doença rara que conduza frequentemente a cardíaco e à insuficiência renal. A pesquisa, publicada pela imprensa da pilha o 22 de outubro no jornal americano da genética humana, descreve um candidato novo e altamente prometedor para a terapia da substituição da enzima (ERT) para a doença de Fabry.

A doença de Fabry é uma desordem genética rara causada por uma deficiência na alfa-galactosidase-Um (GLA), uma enzima que divida as substâncias gordas chamadas glycolipids. Sem o nível apropriado de actividade de enzima, um glycolipid chamado o globotriaosylceramide (Gb3) acumula aos níveis prejudiciais dentro das estruturas celulares chamadas lisosomas e danifica a pele, os nervos, os olhos, os rins e o sistema cardiovascular. Embora os cientistas gerassem GLA para ERT, até aqui esta aproximação provou o desafio.

“Muitos pacientes foram tratados com sucesso com estas proteínas manufacturados de GLA, mas há ainda uns problemas a ser resolvidos,” explica o Dr. superior Hitoshi Sakuraba do autor do estudo da universidade farmacêutica de Meiji no Tóquio. “Por exemplo, estas enzimas são instáveis no sangue, não alcançam eficazmente os rins e o coração e não causam freqüentemente uma reacção alérgica em pacientes de Fabry.”

O Dr. Sakuraba e colegas tomou uma aproximação diferente e, em vez de fazer GLA de recombinação, tentou alterar uma enzima diferente, chamada? - N-acetylgalactosaminidase (NAGA), de modo que pudesse funcionar como GLA. Normalmente, o NAGA catalisa a hidrólise de um tipo diferente de carcaça e não reconhece as mesmas carcaças que GLA. Importante, embora o NAGA seja estrutural similar a GLA, não reage com o sistema imunitário da mesma forma.

Os pesquisadores examinaram as estruturas de GLA e de NAGA e previram como alterar o NAGA de modo que reconhecesse carcaças de GLA. Porque a estrutura total do NAGA não foi mudada, não se esperou causar uma reacção alérgica em pacientes de Fabry. Os NAGA alterados foram encontrados para ser mais estáveis do que GLA de recombinação e exibiram as características necessárias para a incorporação eficiente em pilhas.

“Confirmação de seguimento do efeito do NAGA alterado em pilhas cultivadas de Fabry, nós injetamo-lo em ratos de Fabry, e examinamo-los a incorporação da enzima em órgãos e sua actividade de Gb3-degrading,” explica o Dr. Sakuraba. O NAGA alterado foi incorporado com sucesso no fígado, rins e o coração e lá era uma diminuição na acumulação Gb3 nestes órgãos.

“A enzima tem muitas vantagens devido a ela estabilidade alta e a baixa possibilidade da ocorrência de uma reacção alérgica, embora estas características devam ser confirmadas em estudos clínicos no futuro,” conclui o Dr. Sakuraba. “O NAGA alterado é altamente prometedor como uma enzima nova para ERT para a doença de Fabry, e tais projecto estrutura-baseado de enzimas alteradas devem ser úteis para a revelação de ERT para doenças lysosomal do armazenamento.”

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