NAGA modificado: Nueva enzima para la terapia del repuesto de la enzima

Un nuevo estudio utiliza una estrategia de remodelado estructura-basada creativa para diseñar una proteína terapéutica que exhiba ventajas importantes sobre los tratamientos actualmente disponibles para una enfermedad rara que lleve a menudo a cardiaco y a la insuficiencia renal. La investigación, publicada por la prensa de la célula el 22 de octubre en el gorrón americano de la genética humana, describe a un nuevo y altamente prometedor candidato a la terapia del repuesto de la enzima (ERT) para la enfermedad de Fabry.

La enfermedad de Fabry es un desorden genético raro causado por una deficiencia en la alfa-galactosidasa-UNo (GLA), una enzima que analice las sustancias grasas llamadas los glicolípidos. Sin el nivel apropiado de actividad enzimática, un glicolípido llamado el globotriaosylceramide (Gb3) acumula a los niveles dañinos dentro de las estructuras celulares llamadas los lisosomas y daña la piel, los nervios, los aros, los riñones y el sistema cardiovascular. Aunque los científicos hayan generado GLA para ERT, hasta el momento esta aproximación ha probado desafiar.

Han tratado a “muchos pacientes con éxito con estas proteínas manufacturadas de GLA, pero todavía hay problemas a ser resueltos,” explica al Dr. mayor Hitoshi Sakuraba del autor del estudio de la universidad farmacéutica de Meiji en Tokio. “Por ejemplo, estas enzimas son inestables en la sangre, no alcanzan efectivo los riñones y el corazón y no causan con frecuencia una reacción alérgica en los pacientes de Fabry.”

¿El Dr. Sakuraba y colegas tomó una diversa aproximación y, en vez de hacer GLA recombinante, tentativa alterar una diversa enzima, llamada? - N-acetylgalactosaminidase (NAGA), de modo que pudiera funcionar como GLA. Normalmente, el NAGA cataliza la hidrólisis de un tipo diferente de substrato y no reconoce los mismos substratos que GLA. Importantemente, aunque el NAGA sea estructural similar a GLA, no reacciona con el sistema inmune de la misma manera.

Los investigadores examinaron las estructuras de GLA y del NAGA y predijeron cómo alterar NAGA de modo que reconociera los substratos de GLA. Porque la estructura total del NAGA no fue cambiada, no se preveía que causara una reacción alérgica en los pacientes de Fabry. Encontraron para ser más estables que GLA recombinante y exhibieron A los NAGA modificados las características necesarias para la incorporación eficiente en las células.

De “confirmación siguiente del efecto del NAGA modificado sobre las células cultivadas de Fabry, lo inyectamos en los ratones de Fabry, y examinamos la incorporación de la enzima en órganos y su actividad de Gb3-degrading,” explica al Dr. Sakuraba. Incorporaron Al NAGA modificado con éxito en el hígado, riñones y el corazón y allí era una disminución de la acumulación Gb3 en estos órganos.

“La enzima tiene muchas ventajas debido a ella alta estabilidad y la posibilidad inferior del acontecimiento de una reacción alérgica, aunque estas características se deban confirmar en estudios clínicos en el futuro,” concluye al Dr. Sakuraba. “El NAGA modificado es altamente prometedor como nueva enzima para ERT para la enfermedad de Fabry, y tal diseño estructura-basado de enzimas modificadas debe ser útil para el revelado de ERT para las enfermedades lysosomal del almacenamiento.”

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