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Os virus da gripe do Pássaro têm uma variedade de estratégias para cruzar a barreira de espécie

O virus da gripe 2009 H1N1 usou uma estratégia nova para cruzar-se dos pássaros em seres humanos, um aviso que tem mais de um truque acima de sua luva para saltar a barreira de espécie e a tornar-se virulento.

Em um relatório na edição em linha adiantada desta semana das Continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências, o University Of California, Berkeley, pesquisadores mostra que o H1N1, ou a gripe de suínos, vírus adotaram uma mutação nova em um de seus genes distintos das mutações encontradas nos vírus precedentes da gripe, incluindo aqueles responsáveis para a pandemia de gripe Espanhola de 1918, a pandemia “Asiática” da gripe em 1957 e a pandemia de “Hong Kong” de 1968.

As tensões Precedentes da gripe que se cruzaram dos pássaros em povos tiveram uma mutação de ponto específico no gene da polimerase do vírus do pássaro que permitiu que a proteína operasse eficientemente seres humanos internos também. A polimerase transcreve o RNA do vírus, permitindo que o anfitrião expresse genes virais, e igualmente copia o genoma viral, necessário para fazer vírus novos.

O vírus 2009 H1N1 retem a versão do pássaro da polimerase, mas tem uma segunda mutação que pareça suprimir a capacidade de pilhas humanas para impedir que a polimerase do pássaro trabalhe.

“Nós fomos chocados bastante quando nós olhamos o vírus da gripe de suínos, que replicating claramente nos povos e em outros sistemas mamíferos, contudo tivemos uma polimerase que olhasse como ele fosse derivada de um pássaro que o vírus, que não deve funcionar demasiado bem em um tipo da pilha humana,” disse o companheiro cargo-doutoral Andrew Mehle de Uc Berkeley do Departamento de Molecular e da Biologia Celular. “A outra mutação dentro da polimerase parece compensar e permitir que a enzima funcione.”

Os pesquisadores igualmente descobriram uma outra estratégia - uma adotada não ainda por algum vírus conhecido da gripe - por que virus da gripe pode aumentar sua virulência ainda mais. Quando uma subunidade humana particular é substituída para uma das três subunidades da proteína que compo a polimerase do pássaro, a combinação nova faz a polimerase mais eficiente em pilhas humanas.

“Esta é uma mutação extremamente rara e uma combinação rara, que sugerisse que pudesse haver outras maneiras que não emergiram ainda que estes vírus estão indo continuar a evoluir,” disse o professor de Jennifer Doudna, de Uc Berkeley de molecular e biologia celular e um investigador no Howard Hughes Medical Institute.

“Como biólogos mecanicistas, nós estamos esperando que compreendendo como o vírus trabalha a nível molecular, nós poderemos prever com mais precisão como evoluirá.”

Sugeriu que aquelas manifestações da gripe da monitoração em todo o mundo à procura das variações novas estivessem na vigia para esta recombinação das subunidades da polimerase, que poderiam anunciar um aumento na virulência da gripe de suínos. Os resultados igualmente poderiam ajudar cientistas a desenvolver melhores tratamentos antivirosos, Mehle e Doudna disseram.

“Mais nós podemos compreender a bioquímica e a estrutura particular destes complexos da polimerase, melhor nós podemos fazer decisões racionais sobre a revelação da droga,” Mehle disse.

H1N1, que apareceu na cena no começo desse ano, era gripe de suínos dublada porque emergiu dos porcos, em que os virus da gripe do ser humano, do pássaro e do porco misturados, trocava genes e causava uma variação que poderia contaminar pilhas humanas e as reproduzir.

Quando as mutações no hemagglutinin de superfície da proteína - indicado pelo H em H1N1 - forem chaves a permitir que o vírus incorpore pilhas humanas, as mutações na enzima da polimerase são chaves à capacidade do vírus para replicate pilhas humanas internas. Todas As tensões de gripe precedentes que entraram e foram transmitidas nos seres humanos tiveram uma única mutação na segunda subunidade do gene da polimerase do pássaro, que permitiu aparentemente que a enzima se operasse em pilhas humanas.

No ano passado, Mehle e Doudna mostraram que as pilhas humanas impedem aparentemente que as três subunidades de polimerases do vírus do pássaro montem em uma enzima de funcionamento. Um único interruptor do ácido aminado na posição 627 sobre a segunda subunidade da polimerase supera essa inibição e permite que o vírus replicate. Aparentemente, Mehle disse, quando o ácido glutamic do ácido aminado típico da maioria de polimerases do vírus do pássaro - é mudado a uma lisina, típica das polimerases humanas, a carga de superfície das mudanças da subunidade de ácido (negativamente - cobradas) a básico (positivamente - cobrado) e permite o conjunto das subunidades. Os estudos Precedentes nos mamíferos mostraram que uma lisina nessa posição aumenta a actividade da polimerase, aumenta a réplica viral e a transmissão, e em alguns casos, são associados com a parogenicidade e a morte aumentadas.

Em seu estudo novo, Mehle e Doudna encontraram que H1N1 tem duas mutações raras na segunda subunidade: um serine na posição 590 e uma arginina na posição 591. Esta combinação, que é a mais comum nos porcos, tem aparentemente o mesmo efeito na carga de superfície que a mutação na posição 627, permitindo que o complexo da polimerase forme e funcione em pilhas humanas.

Mehle notou que, além do que tais mutações de ponto, os vírus da gripe igualmente misturam e combinam as três subunidades. Os 1957 e 1968 vírus tiveram as polimerases compor de uma primeira subunidade de um pássaro e de outras duas subunidades dos seres humanos. H1N1 tiver a humano-como a primeira subunidade, quando a segunda e for em terceiro lugar pássaro-como - daqui a necessidade para uma mutação na segunda subunidade de fazê-la mais humano-como.

Para considerar quais outras combinações puderam fazer a H1N1 mais virulentos, misturaram humano, subunidades aviárias e do porco na cultura, replicating o porco “embarcação de mistura,” Mehle disse. Diversas combinações com uma terceira subunidade humana aumentaram a actividade da enzima da polimerase quando outras mutações não estavam actuais na segunda subunidade. Os Vírus com esta alteração estão sendo testados agora na cultura celular humana para ver se são mais virulentos.

“Além do que ter mudanças individuais do ácido aminado afetar a capacidade do vírus para transmitir através da espécie e para ser mais patogénico, nós precisamos de pensar sobre estes segmentos inteiros do gene que estão sendo trocados para a frente e para trás,” disse Doudna, que igualmente é uma filial da faculdade do Instituto de Califórnia para Ciências Biológicas Quantitativas (QB3). “Aqueles afectarão o resultado da doença.”

“Nós somos muito esperançosos que o tipo da ciência básica que nós estamos fazendo aqui terá um impacto na saúde humana, a nível de diagnósticos ou de pensamento para a frente à revelação da terapêutica antivirosa,” ela adicionamos.

Mehle e Doudna continua a explorar a polimerase para descobrir o que em pilhas humanas impede o conjunto da polimerase do pássaro, e para determinar a estrutura tridimensional da enzima e de suas três subunidades.

Source: Universidade Da California - Berkeley