Les Chercheurs découvrent les règles qui dictent les formes en trois dimensions des Molécules d'ARN

Les chercheurs d'Université du Michigan ont découvert les règles qui dictent les formes en trois dimensions des Molécules d'ARN, les règles qui sont basées pas sur des interactions chimiques complexes mais simplement sur la géométrie.

Le travail, effectué par une équipe aboutie par Hashim M. Al-Hashimi, est décrit pendant le 8 janvier 2010, délivrance de la Science de tourillon.

Le « ARN est une molécule très souple qui fonctionne souvent en grippant à autre chose et puis en se déformant radicalement, » a dit Al-Hashimi, qui est le Robert L. Kuczkowski Professeur de la Chimie et un professeur de la biophysique. Ceux-ci forment des modifications, à leur tour, déclenchent d'autres procédés ou cascades d'événements, tels que tourner les gènes particuliers mise en marche/arrêt.

À cause de la nature mercurielle de la Molécule d'ARN, « vous ne pouvez pas réellement la définir comme ayant une structure unique, » Al-Hashimi a dit. « Elle a beaucoup d'orientations possibles, et différentes orientations sont stabilisées sous différentes conditions, telles que la présence des molécules particulières de médicament. »

Un objectif important en biologie structurelle et biophysique est de pouvoir prévoir non seulement les formes en trois dimensions complexes que l'ARN assume (qui est dicté par la commande de ses synthons d'acide nucléique), mais également les prises variées d'ARN de formes en circuit après avoir grippé à d'autres molécules telles que des protéines et des médicaments de petite molécule. De Plus, les chercheurs voudraient pouvoir manipuler l'activité à trois dimensions de structure et de donner droit de l'ARN en tordant les molécules de médicament avec lesquelles elle agit l'un sur l'autre. Mais pour faire cela, ils doivent comprendre les règles qui régissent l'anatomie de l'ARN.

La recherche a des parallèles à l'étude de l'anatomie humaine, Al-Hashimi a dit. « Votre fuselage a une forme particulière qui change prévisible quand vous marchez ou quand vous attrapez une bille ; nous voulons pouvoir comprendre ces règles anatomiques en ARN. »

Manipuler l'ARN est un objectif beaucoup recherché, vu la décomposition récente dans des fonctions cellulaires indispensables attribuées à l'ARN et le nombre de plus en plus important des maladies qui sont liées à la panne d'ARN. L'ARN exécute plusieurs de ses rôles en servant de contact qui se déforme en réponse aux signes cellulaires, incitant des réactions appropriées dans la réaction. La molécule versatile est également essentielle aux retroviruses tels que le VIH, qui n'ont aucun ADN et au lieu se fondent sur l'ARN au transport et exécutent des directives génétiques pour tout que le virus doit envahir et détourner son hôte.

Dans les premiers travaux, l'équipe d'Al-Hashimi a déterminé que plutôt que se déformant en réponse aux rencontres avec des molécules de médicament, l'ARN passe par un cours prévisible des modifications de forme seule. Les molécules de Médicament simplement « attendent » la bonne forme et la fixent à l'ARN quand l'ARN assume l'orientation préférée du médicament particulier, Al Hashimi ont dit.

Mais quel contrôle de règles le chemin prévisible des formes que la Molécule d'ARN assume ? Et ces règles sont-elles les mêmes pour toutes sortes de Molécules d'ARN ? Dans le travail actuel, l'équipe d'Al-Hashimi a vérifié ces questions.

Le « ARN est très assimilé au corps humain dans sa construction, parce qu'elle a composé des membres qui sont connectés aux articulations, » Al-Hashimi a dit. Les membres sont les structures de double hélix familières et comme une échelle, et les articulations sont les jonctions flexibles. La vue actuelle était que les interactions parmi les structures dérangées aux extrémités des membres ont joué un rôle en définissant la forme à trois dimensions générale de la molécule, beaucoup comme une prise de contact définit l'orientation de deux bras, mais le groupe d'Al-Hashimi décidé pour regarder des choses d'un point de vue différent.

« Nous nous sommes demandés si les jonctions elles-mêmes pourraient fournir la définition, » Al-Hashimi avons dit. « Si vous regardez votre bras, vous remarquerez que vous ne pouvez pas le déménager, relativement à votre épaulement, juste d'aucune voie ; elle a logé à une certaine voie à cause de la géométrie de l'articulation. Nous nous sommes demandés si la même chose pourrait être vraie de l'ARN. »

Pour vérifier cette possibilité, les chercheurs tournés à une base de données des structures d'ARN et constatés que toutes les structures avec deux hélix joints par un type particulier de jonction appelé une protubérance de trinucleotide sont tombées le long de la même voie.

L'équipe a alors continué pour explorer des structures des Molécules d'ARN avec d'autres genres de jonctions. Tous ont été logés aux voies assimilées, mais la voie précise de l'ARN donné a dépendu des caractéristiques techniques structurelles de sa jonction. Juste comme les caractéristiques techniques anatomiques de nos épaulements, les coudes, les hanches et les genoux définissent l'amplitude des mouvements de nos bras et les pieds, l'anatomie des jonctions de l'ARN dicte le mouvement de ses hélix.

Ensuite, Al-Hashimi et les collègues ont voulu comprendre comment les molécules de médicament font geler des Molécules d'ARN en positions particulières. Dans les premiers travaux avec une Molécule d'ARN connue sous le nom de GOUDRON, qui est critique pour la réplication du VIH et ainsi un objectif clé pour des médicaments d'anti-VIH, les chercheurs avaient constaté que certaines molécules de médicament ont gelé la Molécule d'ARN en position presque droite, alors que d'autres enfermaient la molécule dans une conformation courbée et encore d'autres a capturé des positions entre les deux extrémités. Mais parce que ce projet a comporté une grande variété de molécules de médicament, il était difficile de figurer à l'extérieur pourquoi les certaines ont préféré certaines orientations.

Pour explorer la délivrance plus méthodiquement, le groupe d'Al-Hashimi avait l'habitude une suite d'aminosides (antibiotiques qui sont connus pour viser l'ARN) que responsable les uns des autres systématiquement différé, taille et d'autres propriétés chimiques. La Taille s'est avérée être la clé : de plus grands aminosides ont gelé l'ARN dans plus des positions courbées ; les plus petits ont favorisé des structures plus droites d'ARN. Examinant plus attentivement, les chercheurs ont découvert que la molécule d'aminoside se niche entre deux hélix et agit comme la clavette, forçant les hélix à part. L'Examen d'autres structures d'ARN liées aux petites molécules a indiqué que cette règle n'est pas particulière au GOUDRON mais à plus de caractéristique générale des interactions de molécule d'ARN-petit.

« Avec ces découvertes, il maintenant devrait être possible de prévoir les caractéristiques techniques brutes des formes à trois dimensions d'ARN basées seulement sur leur structure secondaire, il est bien plus facile déterminer que qu'est la structure à trois dimensions, » Al-Hashimi a dit. « Ceci permettra pour gagner des analyses dans les formes à trois dimensions des structures d'ARN qui sont trop grandes ou compliquées pour être conçues par des techniques expérimentales telles que la cristallographie de Rayon X et la spectroscopie RMN. Les règles anatomiques fournissent également un modèle pour manipuler rationnellement la structure et ainsi l'activité de l'ARN, utilisant des petites molécules dans des efforts de design de médicament et également pour concevoir les senseurs d'ARN qui changent la structure des voies utilisateur-prescrites. »

Source : Université du Michigan