Os Pesquisadores descobrem as regras que ditam as formas tridimensionais de moléculas do RNA

Os pesquisadores da Universidade Do Michigan descobriram as regras que ditam as formas tridimensionais de moléculas do RNA, as regras que são baseadas não em interacções químicas complexas mas simplesmente na geometria.

O trabalho, feito por uma equipe conduzida por Hashim M. Al-Hashimi, é descrito na introdução do 8 de janeiro de 2010 da Ciência do jornal.

O “RNA é uma molécula muito flexível que funcione frequentemente ligando a algo mais e então radical deformando,” disse o Al-Hashimi, que é o Robert L. Kuczkowski Professor da Química e um professor da biofísica. Estes dão forma a mudanças, por sua vez, provocam outras processos ou cascatas dos eventos, tais como o giro de genes específicos de ligar/desligar.

Devido à natureza mercurial da molécula do RNA, “você não pode realmente defini-la como tendo uma única estrutura,” Al-Hashimi disse. “Tem muitas orientações possíveis, e as orientações diferentes são estabilizadas sob condições diferentes, tais como a presença de moléculas particulares da droga.”

Um objetivo principal na biologia e na biofísica estruturais é poder prever não somente as formas tridimensionais complexas que o RNA supor (que são ditados pelo pedido de seus blocos de apartamentos do ácido nucleico), mas igualmente as várias tomadas do RNA das formas sobre após a ligação a outras moléculas tais como proteínas e drogas da pequeno-molécula. Mais, os pesquisadores gostariam de poder manipular a actividade 3-D da estrutura e resultar do RNA tweaking as moléculas da droga com que interage. Mas para fazer isso, precisam de compreender as regras que governam a anatomia do RNA.

A procura tem paralelas ao estudo da anatomia humana, Al-Hashimi disse. “Seu corpo tem uma forma específica que mude predizìvel quando você está andando ou quando você está travando uma bola; nós queremos poder compreender estas regras anatômicas no RNA.”

O RNA de Manipulação é um muito procurar-após o objetivo, dado a explosão recente nos papéis celulares vitais atribuídos ao RNA e ao número crescente de doenças que são ligadas ao mau funcionamento do RNA. O RNA executa muitos de seus papéis servindo como um interruptor que deforme em resposta aos sinais celulares, alertando reacções apropriadas na resposta. A molécula versátil igualmente é essencial aos retroviruses tais como o VIH, que não têm nenhum ADN e pelo contrário confiam no RNA ao transporte e executam instruções genéticas para tudo que o vírus precisa de invadir e sequestrar seu anfitrião.

Em um trabalho mais adiantado, a equipe do Al-Hashimi's determinou que um pouco do que deformando em resposta aos encontros com moléculas da droga, o RNA atravessa um curso predizível de mudanças da forma no seus próprios. As moléculas da Droga simplesmente “esperam” a forma direita e anexam-na ao RNA quando o RNA supor a orientação preferida da droga particular, Al Hashimi disseram.

Mas que controle das regras o trajecto predizível das formas que a molécula do RNA supor? E são aquelas regras o mesmos para todos os tipos de moléculas do RNA? No trabalho actual, a equipe do Al-Hashimi's investigou aquelas perguntas.

O “RNA é muito similar ao corpo humano em sua construção, que compo dos membros que são conectados em junções,” Al-Hashimi disse. Os membros são o familiar, escada-como estruturas de hélice dobro, e as junções são junções flexíveis. A vista de prevalência era que as interacções entre estruturas loucos nas pontas dos membros jogaram um papel em definir a forma 3-D total da molécula, muito como um aperto de mão define a orientação de dois braços, mas grupo do Al-Hashimi's decidido olhar coisas de uma perspectiva distinta.

“Nós quisemos saber se as junções elas mesmas puderam fornecer a definição,” Al-Hashimi dissemos. “Se você olha seu braço, você observará que você não pode o mover, relativo a seu ombro, apenas em nenhuma maneira; limitou a um determinado caminho devido à geometria da junção. Nós quisemos saber se a mesma coisa pôde ser verdadeira do RNA.”

Para investigar essa possibilidade, os pesquisadores girados para uma base de dados de estruturas do RNA e encontrados que todas as estruturas com as duas hélices ligadas por um tipo particular de junção chamaram uma protuberância do trinucleotide caíram ao longo do mesmo caminho.

A equipe foi então sobre explorar estruturas de moléculas do RNA com outros tipos das junções. Todos foram limitados aos caminhos similares, mas o caminho preciso de um RNA dado dependeu em cima das características estruturais de sua junção. Apenas como características anatômicas de nossos ombros, os cotovelos, os quadris e os joelhos definem a escala do movimento de nossos braços e os pés, a anatomia das junções do RNA ditam o movimento de suas hélices.

Em Seguida, o Al-Hashimi e os colegas de trabalho quiseram compreender como as moléculas da droga fazem com que as moléculas do RNA se congelem em posições específicas. Em um trabalho mais adiantado com uma molécula do RNA conhecida como o ALCATRÃO, que é crítico para a réplica do VIH e assim um alvo chave para as drogas anti-VIH, os pesquisadores tinham encontrado que determinadas moléculas da droga congelaram a molécula do RNA em uma posição quase recta, quando outro prenderam a molécula em uma conformação curvada e ainda outro capturou posições entre os dois extremos. Mas porque esse projecto envolveu uma grande variedade de moléculas da droga, era duro figurar para fora porque as determinadas preferiram determinadas orientações.

Para explorar mais metodicamente a edição, o grupo do Al-Hashimi's usou uma série de aminoglycosides (antibióticos que são sabidos para visar o RNA) que diferido sistematicamente outro de um responsável, do tamanho e de outras propriedades químicas. O Tamanho despejou ser a chave: uns aminoglycosides mais grandes congelaram o RNA em mais posições dobradas; o menores favoreceram umas estruturas mais rectas do RNA. Olhando mais pròxima, os pesquisadores descobriram que a molécula do aminoglycoside se aninha entre duas hélices e se actua como a cunha, forçando as hélices distante. O Exame de outras estruturas do RNA limitadas às moléculas pequenas revelou que esta regra não é específica ao ALCATRÃO mas a uma característica mais geral de interacções RNA-pequenas da molécula.

“Com estes resultados, agora deve ser possível prever características brutas das formas 3-D do RNA baseadas somente em sua estrutura secundária, que é distante mais fácil de determinar do que é a estrutura 3-D,” Al-Hashimi disse. “Isto tornará possível ganhar introspecções nas formas 3-D das estruturas do RNA que são demasiado grandes ou complicadas ser visualizadas por técnicas experimentais tais como o cristalografia do Raio X e a espectroscopia NMR. As regras anatômicas igualmente fornecem um modelo racional manipulando a estrutura e assim a actividade do RNA, usando moléculas pequenas em esforços do projecto da droga e igualmente projetando os sensores do RNA que mudam a estrutura em maneiras usuário-prescritas.”

Source: Universidade Do Michigan