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Estudo: efeito Warburg promove a proliferação celular rápida e crescimento do tumor

Compreender e superar "o efeito Warburg '

Uma equipe de cientistas liderada pelo professor Adrian Krainer, Ph.D., do Cold Spring Harbor Laboratory descobriu fatores moleculares em células de câncer que aumentam a produção de uma enzima que ajuda a alterar o metabolismo das células à glicose. O estado metabólico alterado, o chamado efeito Warburg, promove a proliferação celular extremamente rápida e crescimento do tumor. Adrian Krainer, Ph.D.

Descoberto 80 anos atrás por ganhador do Prêmio Nobel cientista Otto Warburg, este metabolismo alterado em células de câncer é mais crítica mediada por uma proteína chamada PK-M2 (piruvato quinase M2). Esta é uma das duas versões - ou isoformas - da piruvato quinase enzima, cuja outra isoforma, PK-M1, é inofensivo.

Em um estudo publicado em linha antes da impressão na Proceedings of the National Academy of Sciences, Krainer e colegas relatam sua descoberta de três fatores que contribuem para altos níveis de PK-M2 em células de câncer, em parte, suprimindo a produção de PK-M1.

"Estes resultados sugerem uma nova maneira em que o metabolismo da glicose alterada câncer pode ser alvo de benefício terapêutico", explica Krainer. "Drogas que inibem a esses fatores e reverter o efeito Warburg pôde trabalhar como agentes anti-câncer." O estudo foi realizado em colaboração com o Professor Lewis Cantley, Ph.D., e seus colegas da Harvard Medical School e do Instituto Broad, em Cambridge, Massachusetts

Células cancerosas consomem glicose a uma taxa muito maior do que as células normais, mas o uso de glicose muito pouco para produzir energia, ao invés de passar o resto na célula de construção de material. Eles também produzem grandes quantidades de um subproduto chamado de lactato. PK-M2, o que facilita esse estilo de vida alternativo metabólicas em células de câncer, foi recentemente demonstrado pelo laboratório Cantley ser crítico para a formação e crescimento do tumor.

Esta isoforma e sua contraparte não-cancerosas PK-M1, que é encontrada apenas em células normais, ambos surgem do mesmo gene, PK-M, através de splicing alternativo, um processo que permite que um único gene para produzir proteínas múltiplas. A cópia de RNA inicial de DNA de um gene inclui peças desnecessárias chamados íntrons, que são os primeiros fora emendados. Os bits restantes, chamados exons, pode ser juntada de maneiras diferentes pelas máquinas da célula de emenda para formar RNAs diferentes que pode, então, dar origem a proteínas diferentes.

No caso do gene da PK-M, o RNA sofre splicing alternativo de uma forma mutuamente exclusivas, dando origem a tanto o M1 ou a isoforma M2. Krainer, especialista em splicing alternativo, tem sido focada na compreensão de como a isoforma benigna M1 é desligado ea isoforma M2 perigoso ligado nas células cancerosas. Sua equipe começou por rastrear fatores de splicing e mecanismos que fazem com que as células cancerosas produzem exclusivamente para a isoforma M2.

Ao examinar os níveis de fatores de splicing diversas em numerosos tipos de células cancerosas, os cientistas reduziram a lista de suspeitos a três proteínas até agora. Todos os três estão presentes em níveis elevados nas células cancerosas, e reprimir a emenda da isoforma M1 inofensivo. Este, por padrão, faz com que células para produzir apenas a isoforma M2.

Os cientistas poderiam reverter essa situação em grande parte - restabelecimento da produção de M1, enquanto diminui os níveis de M2 ​​e produção de lactato -, forçando uma redução dos níveis dos três repressores splicing. Se este voltar ao metabolismo normal também impede o crescimento de células de câncer 'rápido continua a ser testado.

"As células não parar completamente a produção M2 quando as três proteínas repressor foram bloqueados, o que sugere que pode haver fatores de empalme, que influenciam a alternar entre as duas isoformas", explica Krainer. A equipe está agora procurando por esses outros reguladores de splicing em potencial.

"O campo de metabolismo do câncer reapareceu, mas várias questões fundamentais continuam a ser sobre como o efeito Warburg funciona", diz Krainer. "Esperamos que nossa pesquisa sobre como splicing alternativo regula o metabolismo celular vai ajudar a preencher esse quebra-cabeça e descobrir novos alvos de drogas molecular."

Fonte: Cold Spring Harbor Laboratory