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La découverte Neuve jette des fondements pour le développement des médicaments neufs d'anti-VIH

Les traitements Nouveaux ont pu améliorer le pouvoir des Traitements du sida existants, aide pour combattre les souches virales résistant à la drogue

Une équipe des scientifiques au The Scripps Research Institute a recensé deux composés qui agissent sur les accepteurs nouveaux pour une enzyme employée par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV), le virus qui entraîne le SIDA. La découverte jette les fondements pour le développement d'une classe neuve des médicaments d'anti-VIH pour augmenter des traitements existants, pour traiter des tensions résistant à la drogue de la maladie, et pour ralentir l'évolution de la résistance au médicament dans le virus.

La recherche apparaîtra comme article-couverture de la question de Mars de la Biologie de tourillon et du Design Chimiques de Médicament.

Les composés d'anti-VIH recensés dans l'étude neuve grippent à l'essentiel d'enzymes de protéase-un de VIH au cycle de vie du virus. Les Médicaments qui bloquent cette enzyme virale sont les « inhibiteurs de la protéase » appelés et composent actuel une part importante du cocktail réussi de médicament de SIDA connu sous le nom de traitement antirétroviral très actif (HAART).

Avec médicaments Gestion-Approuvés de Nourriture et de Médicament (FDA) les des neuf États-Unis qui visent la protéase de VIH, cependant, les deux composés neufs, qui sont de petits ensembles ou « éclats chimiques, » grippage avec deux parts nouvelles de la molécule. Ceci a pu effectuer de futurs médicaments comportant les éléments structurels nouveaux des éclats un complément utile aux demandes de règlement existantes.

« Les résultats de l'étude ouvrent la trappe à un élan neuf entier pour doper le design contre la protéase de VIH, » a dit le Professeur Agrégé C. David Stout, auteur supérieur de Recherches de Scripps de l'étude. « Les éclats bondissent non à un, mais à deux, différentes crevasses en protéase en dehors du site actif. C'est un épreuve-de-concept important que la molécule de protéase a deux poches obligatoires de site inactif ("sites allostériques ") qui peuvent maintenant être exploitées comme stratégie neuve puissante pour combattre la résistance au médicament dans le VIH. »

L'Associé Alex L. Perryman, premier auteur du papier et membre de Recherches du laboratoire de Professeur Arthur Olson à Scripps Recherchent, ajouté, « Les expériences valident mon hypothèse développée à partir de la modélisation numérique que la protéase de VIH a des poches sur sa surface sans compter que le site actif qui peut gripper des médicaments. Des Médicaments développés pour viser ces sites ont pu être employés pour rendre les inhibiteurs actifs Approuvés par le FDA actuels de site plus efficaces et pour restaurer leur efficacité contre les superbugs résistant à la drogue. La stratégie entière de viser les sites inactifs peut également s'avérer utile contre d'autres maladies, particulièrement quand il y a des mutations qui entraînent la résistance au médicament. »

Les Longs Bras de la Protéase de VIH

Approximativement 33 millions de personnes vivent actuel avec les Infections à VIH, 2,7 millions de qui étaient neuf infectés en 2008, selon les statistiques les plus récentes fournies par l'Organisation Mondiale de la Santé. Tandis Que le traitement de HAART a prolongé la survie et a amélioré la qualité de vie pour beaucoup de Malades du sida, une partie rapidement croissante d'Infections à VIH neuves concernent des tensions résistant à la drogue.

Perryman a été intéressé au problème de la résistance au médicament pendant quelque temps. En Tant Que camarade (HHMI) pré-doctoral de Howard Hughes Medical Institute dans le laboratoire de Professeur J. Andrew McCammon à l'Université de Californie, San Diego, Perryman a conduit de vastes simulations sur ordinateur d'une molécule résistant à la drogue de protéase de VIH et comparé de HHMI elles avec une molécule normale de protéase de VIH. Cet effort théorique a étendu le travail préparatoire pour l'étude expérimentale actuelle.

De Même Que souvent le cas dans la biologie, la forme de la protéase de VIH réfléchit et dicte son fonctionnement. En cours de se reproduire, le virus effectue les longs réseaux de protéine, que la protéase coupe en pièces plus courtes pour activer l'assemblage final des virions neufs de VIH. Pour diviser hors circuit les pièces du réseau plus long, la protéase a deux ailerons comme des ciseaux de chaque côté de la molécule. Les ailerons s'ouvrent pour laisser dedans le réseau de protéine virale, qui se filète dans la poche obligatoire de site actif. Les ailerons se ferment alors, croisant au milieu au-dessus d'une poche obligatoire et fendant le réseau de protéine dans de plus petites pièces.

Les médicaments Actuels de VIH-protéase imitent la forme de certaines régions du réseau de protéine de VIH (c.-à-d., le « clivage situe ») et de grippage au site actif au centre creux de la protéase. Une Fois Que ce site est bloqué par le médicament, la protéase est handicapée, et le VIH ne peut pas effectuer les particules infectieuses neuves. Ainsi, les médicaments de protéase entravent l'écart de l'Infection à VIH à d'autres cellules chez un patient.

Perryman a voulu découvrir ce qui était différent au sujet des tensions résistant à la drogue de virus-information qui n'était pas évidente des illustrations statiques des molécules. Ainsi, il a conduit des simulations sur ordinateur du mouvement d'une tension multi-médicament-résistante particulièrement mauvaise de mutant du VIH (V82F/I84V).

Les découvertes ont prouvé que les ailerons de la molécule résistant à la drogue de protéase tendue pour être ouverts plus souvent que leurs homologues normales, et eux étaient également plus flexibles. Tandis Que les médicaments d'anti-VIH toujours insérés dans la poche obligatoire de site actif, plus d'énergie étaient nécessaires pour fermer les ailerons que les médicaments pourraient se rassembler. Par conséquent, les médicaments ne resteraient pas dans l'accepteur, et la poche est restée disponible pour le réseau de protéine de VIH, qui pouvait encore fermer les ailerons et continuer pour produire les particules infectieuses neuves.

Dans leurs simulations, Perryman et ses collègues ont recensé une solution au problème potentielle. Comme retenir la traitement-fin des ciseaux pour maintenir les lames de l'ouverture trop larges, un type de traitement neuf pourrait pouvoir gripper pour alterner des sites des côtés de la protéase, retenant les ailerons de leurs extrémités et fournissant les médicaments actuels d'anti-VIH assez d'aide pour fermer les ailerons et pour désactiver la protéase. Au lieu de bloquer le site actif de la protéase, ces composés seraient « les éclats allostériques, » les synthons de petite molécule qui changent de vitesse la dynamique de la molécule ainsi elle préfère une conformation différente (forme).

Le régime a-t-il semblé bon dans la théorie, mais pourrait-il fonctionner dans la pratique ?

Remontage Des Pièces

Est Ce ce que l'Équipe de recherche de Scripps s'est mise à apprendre dans l'étude neuve, qui a été financée par une concession au laboratoire d'Olson des Instituts de la Santé Nationaux pour rechercher des voies de combattre la résistance au médicament dans le VIH.

Pour accomplir cet objectif, l'équipe a procuré une « bibliothèque » de 384 éclats composés qui avaient été compilés par une compagnie Active Sight appelé. Examiner des éclats plutôt que de plus grands composés est devenu plus populaire au cours des dernières années, Perryman a expliqué, puisque l'utilisation de ces plus petites pièces est plus de moyen efficace de trouver les structures prometteuses qu'utilisant des bibliothèques de grands composés. De plus, les éclats peuvent être étendus, combinés, et modifiés utilisant « le design structure-basé de médicament » d'une manière dont les transforme s'ajuster fortement en accepteurs droits, sans afficher les interactions non désirées qui viennent parfois avec de plus grandes molécules. Utilisant des bibliothèques beaucoup de plus grand, les composés « plomb plomb » est moins efficace, et ces grands composés sont moins extensibles.

Puisque la molécule de protéase de VIH est dans le mouvement constant, l'équipe des scientifiques, que les membres inclus de Scripps Recherchent le laboratoire de Professeur John Elder's, a cristallisé la première fois la molécule dans différentes conformations variées. Les scientifiques ont alors protégé une bibliothèque des éclats contre ces cristaux pour voir si l'un d'entre eux bondit et ont caractérisé les caractéristiques techniques structurelles des résultats utilisant la Source Lumineuse de Rayonnement De Synchrotron De Stanford (SSRL). Les notes Vaillantes que, au total, le projet a conduit un écran massif de plus de 800 cristaux produisant plus de 400 ensembles de données, un exploit ont rendu possible par les capacités robotiques de SSRL.

Dans leurs premières expériences, les scientifiques ont rencontré partiel réussite-assez pour déterminer a épreuve-de-concept-comme un éclat fixé au « site d'oeil » entre l'extrémité d'un aileron et le haut de la paroi du site actif. Cependant, le grand site actif de la molécule a tendu à être problématique, gênant l'objectif des scientifiques de rechercher les éclats qui grippent pour alterner des sites sur la molécule.

Pour surmonter ce problème, l'équipe « a branché vers le haut » du site actif avec un inhibiteur connu de sorte que l'écran recense seulement les éclats qui bondissent à d'autres régions de la protéase. Perryman a noté que ce protocole novateur pourrait être appliqué au travail assimilé sur beaucoup de différents agents pathogènes, particulièrement ceux qui ont développé la résistance au médicament.

Suivre la méthode neuve pour l'examen critique cristallographique, l'équipe a trouvé deux « coups » - methylcyclohexanol des éclats 2 et acide d'indole-6-carboxylic. Les scientifiques avaient l'habitude des expériences cristallographiques de rayon X supplémentaire pour confirmer d'abord que les éclats bondissent en effet aux sites nouveaux dans la protéase et en second lieu que ces éclats changent les préférences structurelles de la protéase.

« Puisque ces éclats sont très petits, nous ne nous attendrions pas à ce qu'ils soient les inhibiteurs efficaces seuls, » a dit Perryman. « Mais c'est le début d'un procédé où nous pouvons essayer d'employer ces petits éclats pour augmenter jusqu'à un inhibiteur efficace réel. L'étude valide nos prévisions et jette les fondements structurels pour le développement des classes neuves des médicaments d'anti-SIDA. »

Source : Institut de Recherches de Scripps