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La Nuova scoperta getta la base per lo sviluppo di nuove droghe anti-HIV

Le terapie Innovarici hanno potuto migliorare la potenza dei trattamenti attuali dell'AIDS, guida per combattere le varietà virali resistenti alla droga

Un gruppo degli scienziati al The Scripps Research Institute ha identificato due composti che agiscono sulle sedi del legame novelle per un enzima usato dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus che causa l'AIDS. La scoperta getta la base per lo sviluppo di nuova classe di droghe anti-HIV per migliorare le terapie attuali, per trattare gli sforzi resistenti alla droga della malattia e per rallentare l'evoluzione di farmacoresistenza nel virus.

La ricerca comparirà come la notizia da copertina dell'emissione di Marzo della Biologia del giornale & della Progettazione Chimiche della Droga.

I composti anti-HIV identificati nel nuovo studio legano all'enzima della proteasi-un del HIV essenziale al ciclo di vita del virus. Le Droghe che bloccano questo enzima virale sono chiamate “inibitori di proteasi„ e corrente compongono una parte importante di riuscito cocktail della droga dell'AIDS conosciuto come la terapia anti-retroviral altamente attiva (HAART).

Rispetto droghe Amministrazione-Approvate dell'Alimento e della Droga (FDA) alle dei nove Stati Uniti che mirano alla proteasi del HIV, tuttavia, i due nuovi composti, che sono piccoli unità o “frammenti chimici,„ legatura con due parti novelle della molecola. Ciò ha potuto fare le droghe future che comprendono gli elementi strutturali novelli dei frammenti un complemento utile ai trattamenti attuali.

“I risultati Dello studio aprono la porta ad un intero nuovo approccio a progettazione della droga contro la proteasi del HIV,„ ha detto il Professore Associato C. David Stout, autore senior della Ricerca di Scripps dello studio. “I frammenti limitano a non uno, ma a due, crepe differenti in proteasi fuori del sito attivo. Ciò è un proof of concept importante che la molecola della proteasi ha due caselle obbligatorie del sito non attivo (" siti allosteric ") che possono ora essere sfruttate come nuova strategia potente per combattere la farmacoresistenza in HIV.„

Il Socio di Ricerca Alex L. Perryman, primo autore del documento e membro del laboratorio del Professor Arthur Olson a Scripps Ricerca, aggiunto, “Gli esperimenti convalida la mia ipotesi sviluppata dalla modellistica di calcolo che la proteasi del HIV ha caselle sulla sua superficie oltre al sito attivo che può legare le droghe. Le Droghe sviluppate per mirare a questi siti hanno potuto essere usate per rendere gli inibitori attivi Approvati dalla FDA correnti del sito più potenti e per ripristinare la loro efficacia contro i superbugs resistenti alla droga. L'intera strategia di ottimizzazione dei siti non attivi può anche risultare utile contro altre malattie, particolarmente quando ci sono mutazioni che causano la farmacoresistenza.„

Le Armi Lunghe della Proteasi del HIV

Circa 33 milione di persone corrente stanno vivendo con le Infezioni HIV, 2,7 milioni di chi recentemente sono stati infettati nel 2008, secondo le statistiche più recenti disponibili dall'Organizzazione mondiale della sanità. Mentre la terapia di HAART ha prolungato la sopravvivenza ed ha migliorato la qualità di vita per molti Malati di AIDS, una parte rapido crescente di nuove Infezioni HIV comprende gli sforzi resistenti alla droga.

Perryman si è interessato per un po di tempo al problema di farmacoresistenza. Come collega (HHMI) pre-di laurea di Howard Hughes Medical Institute nel laboratorio del Professor J. Andrew McCammon all'Università di California, San Diego, Perryman di HHMI ha condotto le estese simulazioni su elaboratore di una molecola resistente alla droga della proteasi del HIV e le ha paragonate ad una molecola normale della proteasi del HIV. Questo sforzo teorico ha steso il fondamento per lo studio sperimentale corrente.

Come è spesso il caso nella biologia, la forma della proteasi del HIV riflette e detta la sua funzione. Nel corso della riproduzione, il virus fa le catene lunghe della proteina, che la proteasi divide in più brevi pezzi per permettere al montaggio definitivo di nuovi virions del HIV. Per spaccare fuori i pezzi dalla catena più lunga, la proteasi ha due alettoni del tipo di forbici da ogni lato della molecola. Gli alettoni si aprono per lasciare dentro la catena virale della proteina, che si infila nella casella obbligatoria del sito attivo. Gli alettoni poi vicini, attraversando nel mezzo sopra una casella obbligatoria e fendendo la catena della proteina nei più piccoli pezzi.

Le droghe Correnti della HIV-proteasi imitano la forma di determinate regioni della catena della proteina del HIV (cioè, “la fenditura colloca„) e di legatura al sito attivo nel centro vuoto della proteasi. Una Volta Che questo sito è bloccato dalla droga, la proteasi è resa non valida ed il HIV non può fare le nuove particelle contagiose. Quindi, le droghe della proteasi impediscono la diffusione dell'Infezione HIV ad altre celle presso un paziente.

Perryman ha voluto scoprire che cosa era differente circa gli sforzi resistenti alla droga delle virus-informazioni che non erano ovvie dalle maschere statiche delle molecole. Così, ha condotto le simulazioni su elaboratore del movimento di sforzo mutante multi-droga-resistente particolarmente cattivo del HIV (V82F/I84V).

I risultati hanno indicato che gli alettoni della molecola resistente alla droga della proteasi tesa più spesso per essere aperti delle loro controparti standard ed essi erano egualmente più flessibili. Mentre le droghe anti-HIV ancora inserite nella casella obbligatoria del sito attivo, più energia erano necessarie chiudere gli alettoni che le droghe potrebbero radunare. Di conseguenza, le droghe non resterebbero nella sede del legame e la casella è rimanere disponibile per la catena della proteina del HIV, che poteva ancora chiudere gli alettoni e continuare a creare le nuove particelle contagiose.

Nelle loro simulazioni, Perryman ed i suoi colleghi hanno identificato una soluzione potenziale a questo problema. Come la repressione dell'manopola-estremità di un paio di forbici per tenere le alette dall'apertura troppo ampie, un nuovo tipo di droga ha potuto potere legare per alternare i siti dai lati della proteasi, reprimenti gli alettoni dalle loro estremità e fornenti le droghe correnti anti-HIV abbastanza guida per chiudere gli alettoni e per rendere non valida la proteasi. Invece di blocco del sito attivo della proteasi, questi composti sarebbero “frammenti allosteric,„ piccole particelle elementari della molecola che spostano la dinamica della molecola in modo da preferisce una conformazione differente (forma).

La pianificazione ha sondato buon nella teoria, ma potrebbe lavorare in pratica?

Un I Pezzi

Quello è che cosa il gruppo di ricerca Di Scripps ha precisato per imparare nel nuovo studio, che è stato costituito un fondo per da una concessione al laboratorio di Olson dagli Istituti della Sanità Nazionali per cercare i modi combattere la farmacoresistenza in HIV.

Per compire questo scopo, il gruppo ha ottenuto “una libreria„ di 384 frammenti composti che erano stati compilati da una società chiamata Active Sight. La Schermatura dei frammenti piuttosto che i più grandi composti è diventato più popolare nel corso degli ultimi anni, Perryman ha spiegato, poiché usando questi più piccoli pezzi è un più modo efficace di trovare le strutture di promessa che facendo uso delle librerie di grandi composti. Inoltre, i frammenti possono essere estesi, combinati e modificati facendo uso “adi progettazione basata a struttura della droga„ in un modo che li trasforma adattarsi strettamente le sedi del legame giuste, senza video le interazioni indesiderate che a volte vengono con le più grandi molecole. Facendo Uso delle librerie di molto più grande, i composti “del tipo di cavo„ è meno efficienti e quei grandi composti sono meno allungabili.

Poiché la molecola della proteasi del HIV è nel moto costante, il gruppo degli scienziati, che i membri inclusi di Scripps Ricercano il laboratorio del Professor John Elder, in primo luogo ha cristallizzato la molecola in varie conformazioni differenti. Gli scienziati poi hanno schermato una libreria dei frammenti contro questi cristalli per vedere se qualsiasi di loro limita ed hanno caratterizzato le funzionalità strutturali dei risultati facendo uso della Sorgente Di Luce di Radiazione di Sincrotrone di Stanford (SSRL). Le note Corpulente che, nel totale, il progetto ha condotto uno schermo massiccio di più di 800 cristalli producendo più di 400 insiemi di dati, un'abilità hanno reso possibile dalle capacità robot di SSRL.

Nei loro esperimenti iniziali, gli scienziati hanno incontrato parziale successo-abbastanza per stabilire la a prova-de-concetto-come un frammento fissato “al sito dell'occhio„ fra il suggerimento di un alettone e la cima della parete attiva del sito. Tuttavia, il grande sito attivo della molecola ha teso ad essere problematico, interferendo con lo scopo degli scienziati di ricerca i frammenti che legano per alternare i siti sulla molecola.

Per superare questo problema, il gruppo “ha tappato„ sul sito attivo con un inibitore conosciuto in modo che lo schermo identificasse soltanto i frammenti che limitano ad altre regioni della proteasi. Perryman ha notato che questo protocollo innovatore potrebbe applicarsi a simile lavoro su molti agenti malattia-causanti differenti, particolarmente quelli che hanno sviluppato la farmacoresistenza.

Facendo Uso di nuovo metodo per selezione cristallografica, il gruppo ha trovato due “colpi„ - methylcyclohexanol dei frammenti 2 ed acido di indole-6-carboxylic. Gli scienziati hanno usato gli esperimenti cristallografici dei raggi x supplementari per confermare in primo luogo che i frammenti effettivamente limitano ai siti novelli nella proteasi ed in secondo luogo che questi frammenti cambiano le preferenze strutturali della proteasi.

“Poiché questi frammenti sono molto piccoli, non li non invitare per essere inibitori potenti da soli,„ ha detto Perryman. “Ma è l'inizio di un trattamento dove possiamo provare ad usare questi piccoli frammenti per aumentare fino ad un inibitore potente reale. Lo studio convalida le nostre previsioni e getta la base strutturale per lo sviluppo di nuove classi di droghe dell'anti-AIDS.„

Sorgente: Istituto Di Ricerca di Scripps