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El Nuevo descubrimiento descansa el asiento para el revelado de las nuevas drogas anti-VIH

Las terapias Nuevas podían mejorar la potencia de los tratamientos existentes del SIDA, ayuda para combate variedades de virus drogorresistentes

Las personas de científicos en el The Scripps Research Institute han determinado dos pastas que actúan en los puntos de enlace nuevos para una enzima usada por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), el virus que causa el SIDA. El descubrimiento descansa el asiento para el revelado de una nueva clase de las drogas anti-VIH para aumentar terapias existentes, para tratar las deformaciones drogorresistentes de la enfermedad, y para reducir la evolución de la resistencia a los medicamentos en el virus.

La investigación aparecerá como la noticia de portada de la aplicación de Marzo la Biología del gorrón y el Diseño Químicos de la Droga.

Las pastas anti-VIH determinadas en el nuevo estudio atan a la enzima de la proteasa-uno del VIH esencial para el ciclo vital del virus. Las Drogas que ciegan esta enzima viral se llaman los “inhibidores de proteasa” y componen actualmente a una parte importante del cóctel acertado de la droga del SIDA conocido como terapia anti-retroviral altamente activa (HAART).

Comparado con drogas Administración-Aprobadas de la Comida y de la Droga (FDA) de los nueve E.E.U.U. que apuntan la proteasa del VIH, sin embargo, las dos nuevas pastas, que son pequeños unidades o “fragmentos químicos,” lazo con dos porciones nuevas de la molécula. Esto podía hacer las drogas futuras que incorporaban los elementos estructurales nuevos de los fragmentos un complemento útil a los tratamientos existentes.

“Los resultados Del estudio abren la puerta en una nueva aproximación entera para drogar diseño contra la proteasa del VIH,” dijo al Profesor Adjunto C. David Stout, autor mayor de la Investigación de Scripps del estudio. “Los fragmentos limitan a no uno, sino las dos, diversas hendeduras en proteasa fuera del sitio activo. Éste es un prueba-de-concepto importante que la molécula de la proteasa tiene dos cavidades obligatorias del sitio inactivo (“sitios alostéricos ") que se puedan ahora explotar como nueva estrategia potente para combate resistencia a los medicamentos en el VIH.”

El Socio de Investigación Alex L. Perryman, primer autor del papel y pieza del laboratorio de Profesor Arturo Olson en Scripps Investiga, agregado, “Los experimentos valida mi hipótesis desarrollada del modelado de cómputo que la proteasa del VIH tiene cavidades en su superficie además del sitio activo que puede atar las drogas. Las Drogas desarrolladas para apuntar estos sitios se podían utilizar para hacer los inhibidores activos Aprobados por la FDA actuales del sitio más potentes y para restablecer su eficacia contra superbugs drogorresistentes. La estrategia entera de apuntar sitios inactivos puede también probar útil contra otras enfermedades, especialmente cuando hay las mutaciones que causan resistencia a los medicamentos.”

Las Armas Largas de la Proteasa del VIH

Aproximadamente 33 millones de personas de están viviendo actualmente con las Infecciones VIH, 2,7 millones de quién fueron infectados nuevamente en 2008, según las estadísticas más recientes disponibles de la Organización Mundial de la Salud. Mientras Que la terapia de HAART ha prolongado supervivencia y ha mejorado la calidad de vida para muchos pacientes de SIDA, una porción rápidamente cada vez mayor de nuevas Infecciones VIH implica deformaciones drogorresistentes.

Perryman ha estado interesado en el problema de la resistencia a los medicamentos por algún tiempo. Como persona (HHMI) pre-doctoral del Howard Hughes Medical Institute en el laboratorio de Profesor J. Andrew McCammon en la Universidad de California, San Diego, Perryman de HHMI conducto simulaciones por ordenador extensas de una molécula drogorresistente de la proteasa del VIH y las comparó con una molécula normal de la proteasa del VIH. Este esfuerzo teórico descansó la base para el estudio experimental actual.

Al Igual Que a menudo el caso en biología, la dimensión de una variable de la proteasa del VIH refleja y dicta su función. En curso de reproducirse, el virus hace los encadenamientos largos de la proteína, que la proteasa parte en pedazos más cortos para activar el ensamblaje final de los nuevos virions del VIH. Para partir lejos los pedazos del encadenamiento más largo, la proteasa tiene dos scissor-como solapas en cada cara de la molécula. Las solapas se abren para permitir hacia adentro el encadenamiento viral de la proteína, que se rosca en la cavidad obligatoria del sitio activo. Las solapas entonces se cierran, cruzando en el centro sobre una cavidad obligatoria y hendiendo el encadenamiento de la proteína en pedazos más pequeños.

Las drogas Actuales de la VIH-proteasa imitan la dimensión de una variable de ciertas regiones del encadenamiento de la proteína del VIH (es decir, la “hendidura sitúa”) y de lazo al sitio activo en el centro hueco de la proteasa. Una Vez Que este sitio es cegado por la droga, la proteasa es lisiada, y el VIH no puede hacer nuevas partículas infecciosas. Así, las drogas de la proteasa impiden la extensión de la Infección VIH a otras células dentro de un paciente.

Perryman quiso descubrir cuál era diferente sobre las deformaciones drogorresistentes de la virus-información que no era obvia de los retratos estáticos de las moléculas. Así Pues, él conducto las simulaciones por ordenador del movimiento de una deformación multi-droga-resistente determinado desagradable del mutante de VIH (V82F/I84V).

Las conclusión mostraron que las solapas de la molécula drogorresistente de la proteasa tendida para estar abiertas más a menudo que sus contrapartes estándar, y ellas eran también más flexibles. Mientras Que las drogas anti-VIH todavía ajustadas en la cavidad obligatoria del sitio activo, más energía eran necesarias cerrar las solapas que las drogas podrían reunir para pasar revista. Por consiguiente, las drogas no tirante en el punto de enlace, y la cavidad seguía siendo disponible para el encadenamiento de la proteína del VIH, que podía todavía cerrar las solapas y continuar crear nuevas partículas infecciosas.

En sus simulaciones, Perryman y sus colegas determinaron una solución potencial a este problema. Como el refrenamiento del maneta-fin de un par de tijeras para mantener las láminas de la apertura demasiado anchas, un nuevo tipo de droga pudo poder atar para alternar sitios en las caras de la proteasa, refrenando las solapas de sus extremos y proporcionando a las drogas actuales anti-VIH suficiente ayuda para cerrar las solapas y para desactivar la proteasa. En vez de cegar el sitio activo de la proteasa, estas pastas serían “fragmentos alostéricos,” los bloques huecos de la pequeña molécula que desvían la dinámica de la molécula así que prefiere una diversa conformación (dimensión de una variable).

¿El plan sonaba bueno en teoría, pero podría trabajar en la práctica?

Poner Juntos los Pedazos

Eso es lo que se estableció el equipo de Investigación de Scripps para aprender en el nuevo estudio, que fue financiado por una concesión al laboratorio de Olson de los Institutos de la Salud Nacionales para buscar maneras de combate resistencia a los medicamentos en el VIH.

Para lograr esta meta, las personas obtuvieron una “biblioteca” de 384 fragmentos compuestos que habían sido compilados por una compañía llamada Active Sight. El Blindaje de fragmentos bastante que pastas más grandes ha llegado a ser más popular en los últimos años, Perryman explicó, puesto que usar estos pedazos más pequeños es un más modo eficaz de encontrar las estructuras prometedoras que usando las bibliotecas de pastas grandes. Además, los fragmentos pueden ser extendidos, combinado, y modificado usando “estructura-basó diseño de la droga” de una manera que hace que ajustan apretado en los puntos de enlace derechos, sin visualizar las acciones recíprocas indeseadas que vienen a veces con moléculas más grandes. Usando bibliotecas de mucho más grande, “terminal de componente-como” pastas es menos eficiente, y esas pastas grandes son menos extensibles.

Puesto Que la molécula de la proteasa del VIH está en el movimiento constante, las personas de los científicos, que las piezas incluidas de Scripps Investigan el laboratorio de Profesor Juan Elder's, primero cristalizaron la molécula en diversas diversas conformaciones. Los científicos entonces revisaron una biblioteca de fragmentos contra estos cristales para ver si ninguno de ellos limitar y caracterizado las características estructurales de los resultados usando la Fuente Luminosa de la Radiación de Sincrotrón de Stanford (SSRL). Las notas Valientes que, en total, el proyecto conducto una pantalla masiva de más de 800 cristales produciendo más de 400 conjuntos de datos, una hazaña hicieron posible por las capacidades robóticas de SSRL.

En sus experimentos iniciales, los científicos resolvieron con parcial éxito-suficientes para establecer a prueba-de-concepto-como un fragmento asociado al “sitio del aro” entre la punta de una solapa y la parte superior de la pared del sitio activo. Sin Embargo, el sitio activo grande de la molécula tendió a ser problemático, interfiriendo con la meta de los científicos de explorar para los fragmentos que atan para alternar sitios en la molécula.

Para superar este problema, las personas “taparon encima” del sitio activo con un inhibidor sabido de modo que la pantalla determinara solamente los fragmentos que limitan a otras regiones de la proteasa. Perryman observó que este protocolo innovador se podría aplicar al trabajo similar sobre muchos diversos agentes enfermedad-que causaban, especialmente los que han desarrollado resistencia a los medicamentos.

Usando el nuevo método para la investigación cristalográfica, las personas encontraron dos “golpes” - methylcyclohexanol de los fragmentos 2 y ácido de indole-6-carboxylic. Los científicos utilizaron experimentos cristalográficos de la radiografía adicional para confirmar primero que los fragmentos limitan de hecho a los sitios nuevos en la proteasa y en segundo lugar que estos fragmentos cambian las preferencias estructurales de la proteasa.

“Puesto Que estos fragmentos son muy pequeños, no preveeríamos que fueran inhibidores potentes solo,” dijo a Perryman. “Solamente es el principio de un proceso donde podemos intentar utilizar estos pequeños fragmentos para aumentar hasta un inhibidor potente real. El estudio valida nuestras predicciones y descansa el asiento estructural para el revelado de nuevas clases de las drogas de los anti-SIDA.”

Fuente: Instituto de Investigación de Scripps