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Supresor tumoral de ATM también reconoce el daño causado por ROS y ordena la autofagia

Sensor de daños de ADN también responde al daño oxidativo fuera del núcleo

ATM, una proteína que reacciona a daños en el ADN ordenando la reparación o el suicidio de la célula defectuosa, desempeña un papel similar, desconocido en respuesta al daño oxidativo fuera del núcleo, los investigadores informan esta semana en la versión en línea de las actas de la Academia Nacional de Ciencias.

"este supresor tumoral que funciona en el núcleo para evitar la replicación de células defectuosas también tiene una segunda vida en el citoplasma, que fue totalmente inesperado,", dijo el autor principal Cheryl Walker, Ph.d., profesor en la Universidad de Texas M. D. Anderson Cancer Center departamento de carcinogénesis.

"ATM reconoce daños causados por especies reactivas del oxígeno (ROS) y le dice a la célula para detener la creciente por la supresión de la síntesis de proteínas vía mTORC1 o ordena a la célula para consumo propio, un proceso llamado autofagia," dijo Walker. Esta vía paralela a papel de la proteína de reconocimiento de daños y respuesta en el núcleo.

Especies reactivas del oxígeno están un subproducto del metabolismo celular y en pequeñas cantidades juegan un papel en la señalización celular. Su capacidad para reaccionar con otras moléculas convierte en tóxico, y se mantienen en jaque por enzimas antioxidantes. Cuando se interrumpe ese equilibrio natural, niveles elevados de estas moléculas volátiles dañan proteínas, lípidos y ADN, dijo Walker.

Los autores señalan que ROS elevada se ha relacionado con más de 150 enfermedades, incluyendo diabetes, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y aterosclerosis.

En su papel previamente conocido, ATM (abreviatura de Ataxia-Telangiectasia mutado) detecta daños en el ADN, ordena a las células para reparar el daño y detiene la división celular espera de reparación a través de la p53 supresor de tumores. Si la reparación no es posible, ATM pone en marcha la apoptosis - muerte celular programada. ATM es comúnmente mutado en cáncer.

El papel de protección añadido descubierto por los investigadores también señala una potencial forma de activar el supresor tumoral sin dañar el ADN.

Laboratorio de Walker estaba estudiando otra proteína supresión de tumor llamado TSC2 que está activo en el citoplasma celular y encontró que ATM parece estar asociados con la activación de TSC2.

En una serie de experimentos, el equipo de investigación descubrió el camino molecular que comienza con la activación de ROS de ATM que entonces:

  • Activa el supresor tumoral Overexpression, que a su vez phosphorylates y activa la quinasa AMP (AMPK), un jugador clave en la detección de energía y señalización de factor de crecimiento.

  • AMPK cambia en el supresor tumoral TSC2 (esclerosis tuberosa 2 complejos).

  • TSC2, a continuación, suprime la quinasa mTOR (mamíferos objetivo de rapamicina), que cierra la vía de señalización de mTORC1, un importante regulador del crecimiento de células y de creación de proteínas.

  • Porque TORC1 suprime la autofagia, cuando TORC1 es suprimida por TSC2, autofagia es libre de ocurrir.

Durante la autofagia, formulario de membranas alrededor de orgánulos en el citoplasma, que posteriormente son digeridos. Autofagia juega un papel normal en la estabilidad y el crecimiento celular y es un mecanismo de defensa celular natural, proporcionando nutrientes para un hambre celular, por ejemplo.

Autofagia también cree que es una segunda forma de muerte celular programada, porque eventualmente puede matar a la célula, lo fulminando y dejarlo disparo lleno de cavidades. Autofagia es activada como un mecanismo de supervivencia en respuesta a ROS o como impulsados por un ATM programada muerte celular sigue siendo ser explorado, los autores observaron.

Aún así, el estudio vincula el estrés oxidativo a una ruta metabólica clave activada por ATM que integra vías de respuesta de daños con energía de señalización, supervivencia de células y la síntesis de proteínas.

Fuente: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center