Lo studio offre le nuove possibilità per il petto ed altre terapie del cancro

La saggezza biologica convenzionale sostiene che le celle viventi interagiscono con il loro ambiente attraverso una rete elaborata dei segnali chimici. Di conseguenza molte terapie per il trattamento di cancro e di altre malattie in cui il comportamento delle cellule va storto il fuoco sulle droghe che bloccano o interrompono i segnali del prodotto chimico nocivo. Ora, una nuova strada per le terapie future può essere aperta con prova scientifica per non veduto mai prima che modo in cui le celle possono anche percepire e rispondere alle forze fisiche.

Un gruppo dei ricercatori con il laboratorio nazionale di Lawrence Berkeley (laboratorio di Berkeley) e l'università di California (UC) Berkeley ha indicato che l'attività biochimica di un sistema cellulare della proteina, che svolge un ruolo chiave nella metastasi del cancro, può essere alterata dall'applicazione di una forza fisica diretta. Questa scoperta fa il nuovo indicatore luminoso importante su come la proteina che segnala il complesso conosciuto come EphA2/ephrin-A1 contribuisce all'inizio, alla crescita ed alla progressione delle celle cancerogene ed egualmente suggerisce come l'attività delle cellule tumorali può essere influenzata dal tessuto circostante.

“Questa prima prova che il complesso del ricevitore-legante EphA2/ephrin-A1, che era precedentemente probabilmente rigorosamente un sensore chimico, può realmente percepire i beni meccanici pure,„ dice i boschetti di Jay del chimico, che piombo questa ricerca. “Questo accoppiamento della segnalazione meccanica e chimica, che potrebbe non essere veduto mai con i metodi biologici classici, guide spiega alcuni dei misteri biologici riguardo all'inizio ed alla progressione di cancro.„

I boschetti tiene una nomina unita con divisione delle scienze biologiche del laboratorio di Berkeley e l'instituto di chimica fisici di Uc Berkeley. È egualmente un ricercatore (HHMI) di Howard Hughes Medical Institute. Con i membri del suo gruppo di ricerca Khalid Salaita e Pradeep Nair, più Rebecca minuta, co-ha creato un documento su questa ricerca che è stata pubblicata nell'emissione del 12 marzo 2010 della scienza del giornale. Il documento è intitolato, “la restrizione del movimento del ricevitore altera la risposta cellulare: Sensazione di forza fisica da EphA2.„

Altri co-author erano Gray di Joe, Richard Neve e Debopriya Das di divisione di scienze biologiche del laboratorio di Berkeley.

Cancro e EphA2/ephrin-A1

Il termine “metastasi„ viene dalla parola greca per “spostamento,„ e è usato per descrivere il trattamento con cui le cellule tumorali staccano da un tumore, entrano nella circolazione sanguigna e si spargono ad altri tessuti in tutto l'organismo. Per esempio, le celle cancerogene del petto possono spargersi ad un polmone e formare un nuovo tumore del cancro al seno là. La centrale alla metastasi è il complesso del ricevitore-legante EphA2/ephrin-A1.

EphA2 è un membro della famiglia (RTK) del recettore tirosina chinasi degli enzimi che sono regolatori chiave dei trattamenti cellulari. La sovraespressione di EphA2 è stata collegata ad una serie di cancri umani, compreso il melanoma, polmone, colon e prostata, ma è particolarmente prominente nel cancro al seno. Circa 40 per cento di tutti i pazienti di cancro al seno mostrano una sovrabbondanza di EphA2, con i livelli elevati trovati nelle cellule tumorali più aggressive. Ephrin-A1 è una proteina di segnalazione che è legata alla superficie della membrana esterna delle cellule. Lega a EphA2 in una cella vicina come un tasto inserito in un blocco. Quando ephrin-A1 lega con EphA2, i complessi recentemente limitati sono attivati e si riuniscono in un cluster.

“La cellula ospite poi letteralmente darà ai cluster un rimorchiatore distintivo, applicante una forza che tira i cluster attraverso la superficie della cella in una posizione centralizzata,„ boschetto dice. “Che cosa abbiamo trovato è quello applicando una forza di opposizione, noi potrebbe alterare l'attività biochimica delle cellule. Quando abbiamo applicato una grande forza di opposizione potevamo convertire capace di convertire le celle altamente dilaganti in celle garbate. Ciò indica che oltre chimicamente a percepire la presenza di ephrin-A1, le celle egualmente percepiscono i beni meccanici dell'ambiente locale in cui ephrin-A1 video.„

Mutazione spaziale

Le osservazioni hanno indicato che le cellule di mammiferi sono sensibili agli aspetti fisici del loro ambiente, quali la tessitura o la geometria del tessuto circostante. Tuttavia, provi che la segnalazione di impatto delle forze fisiche chemuove le molecole (rispetto alle molecole focali di aderenza) nelle membrane delle celle sta mancando di perché la membrana cellulare è un ambiente che è stato sempre difficile da caratterizzare e manipolare. I boschetti ed il suo gruppo di ricerca hanno trovato un modo superare questo ostacolo con lo sviluppo delle membrane sintetiche uniche costruite dai lipidi e montate su un substrato della silice solida che permette loro direttamente di gestire le attività cellulari di segnalazione.

“Chiamiamo questo approccio “la mutazione spaziale„ strategia perché le molecole in una cella possono nello spazio essere riorganizzate senza alterare la cella in qualunque altro modo,„ boschetti diciamo. “In primo luogo abbiamo usato nel 2005 questa strategia per studiare la segnalazione a cellula T nel sistema immunitario.„

In questo l'ultimo studio, i boschetti ed i suoi colleghi hanno funzionato con le celle epiteliali mammarie da una libreria di 26 linee cellulari umane di modello del cancro al seno che ben-sono state caratterizzate dal co-author grigio e dei suoi gruppi di ricerca al laboratorio ed a Uc San Francisco di Berkeley.

Dice il co-author Nair, “la ricerca del Gray ha dimostrato che questa libreria riproduce sostanzialmente le anomalie e la risposta genomiche della droga delle celle primarie del tumore del cancro al seno dai pazienti e costituisce il sistema più completo per lo studio sulle varie aberrazioni responsabili di cancro al seno umano.„

Per verificare la sensibilità del EphA2/ephrin-A1 che segnala il complesso alle forze meccaniche, i boschetti ed il suo gruppo hanno modellato i loro substrati della silice con le righe del metallo del cromo che erano 10 nanometri dell'altezza e 100 nanometri largamente. Queste righe del metallo hanno funto da barriere di diffusione che hanno impedito la mobilità laterale dei complessi EphA2/ephrin-A1 nella membrana sintetica. Il movimento e l'organizzazione spaziale dei complessi successivamente sono stati tenuti la carreggiata con una combinazione di fluorescenza del riflesso interno, (TIRF) di interferenza del riflesso e di tecniche di rappresentazione totali di epifluorescence.

“Senza le barriere, i cluster dei complessi di segnalazione EphA2/ephrin-A1 sono stati trasportati al centro della giunzione cella-di supporto della membrana, ma con le barriere sul posto, c'era una capitalizzazione dei cluster ai limiti della barriera,„ i boschetti dice. “Questo ha provocato una riorganizzazione spaziale che ha alterato il comportamento biochimico delle cellule.„

L'analisi quantitativa di questi cambia all'organizzazione spaziale dei complessi di segnalazione EphA2/ephrin-A1 attraverso la libreria di cancro al seno che le linee cellulari hanno rivelato una forte correlazione con il potenziale per la metastasi. Poiché il metallo modellato allinea nel substrato della silice è analogo alla rigidezza, alla tessitura e ad altri beni elastici e meccanici del tessuto come pure alle strutture interne all'interno della membrana cellulare, i risultati di questo studiano il punto ad intrigare le nuove possibilità per il petto ed altre terapie del cancro.

“È possibile che il trattamento stesso di sensazione di forza potrebbe fornire un obiettivo per intervento terapeutico,„ dice i boschetti. “Egualmente siamo eccitati circa trovare gli obiettivi per cui ci possono essere droghe che già sono state sviluppate ma ora stanno usande per trattare le malattie all'infuori di cancro. Dato la sensibilità alle forze meccaniche video dai complessi di segnalazione EphA2/ephrin-A1, è possibile queste droghe attuali potrebbe essere riorientato al trattamento di cancro.„