O estudo oferece possibilidades novas para o peito e as outras terapias do cancro

A sabedoria biológica convencional sustenta que as pilhas vivas interagem com seu ambiente através de uma rede elaborada de sinais químicos. Em conseqüência muitas terapias para o tratamento do cancro e das outras doenças em que o comportamento da pilha vai awry foco nas drogas que obstruem ou interrompem sinais do produto químico prejudicial. Agora, uma estrada nova para as terapias futuras pode ter sido aberta com prova científica para nunca visto antes que a maneira em que as pilhas podem igualmente detectar e responder às forças físicas.

Uma equipe dos pesquisadores com o laboratório nacional de Lawrence Berkeley (laboratório de Berkeley) e a Universidade da California (UC) Berkeley mostrou que a actividade bioquímica de um sistema celular da proteína, que jogasse um papel chave na metástase do cancro, pode ser alterada pela aplicação de uma força física directa. Esta descoberta derrama a luz nova importante em como a proteína que sinaliza o complexo conhecido como EphA2/ephrin-A1 contribui à iniciação, ao crescimento e à progressão de pilhas cancerígenos, e igualmente sugere como a actividade das células cancerosas pode ser afectada por tecido circunvizinho.

“Esta primeira evidência que o complexo da receptor-ligante EphA2/ephrin-A1, que era previamente provavelmente restrita um sensor químico, pode realmente detectar propriedades mecânicas também,” diz os bosques do gaio do químico, que conduziram esta pesquisa. “Este acoplamento da sinalização mecânica e química, que poderia nunca ter sido considerado com métodos biológicos clássicos, ajudas explica alguns dos mistérios biológicos a respeito do início e da progressão do cancro.”

Os bosques guardaram uma nomeação comum com divisão das ciências biológicas do laboratório de Berkeley e departamento de química físicos de Uc Berkeley. É igualmente um investigador (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute. Com membros de seu grupo de investigação Khalid Salaita e Pradeep Nair, mais Rebecca pequeno, co-foi o autor de um papel nesta pesquisa que foi publicada na introdução do 12 de março de 2010 da ciência do jornal. O papel é intitulado, “limitação do movimento do receptor altera a resposta celular: Força física que detecta por EphA2.”

Outros co-autores eram cinza de Joe, Richard Neve e Debopriya DAS da divisão de ciências da vida do laboratório de Berkeley.

Cancro e EphA2/ephrin-A1

O termo “metástase” vem da palavra grega para o “deslocamento,” e ele é usado para descrever o processo por meio de que as células cancerosas destacam de um tumor, entram na circulação sanguínea e a espalham a outros tecidos durante todo o corpo. Por exemplo, as pilhas cancerígenos do peito podem espalhar a um pulmão e formar um tumor novo do cancro da mama lá. A central à metástase é o complexo da receptor-ligante EphA2/ephrin-A1.

EphA2 é um membro da família da quinase da tirosina (RTK) do receptor das enzimas que são reguladores chaves de processos celulares. A sobre-expressão de EphA2 foi ligada a um número de cancros humanos, incluindo a melanoma, pulmão, dois pontos e próstata, mas é especialmente proeminente no cancro da mama. Uns 40 por cento de todos os pacientes de cancro da mama mostram uma superabundância de EphA2, com os níveis os mais altos encontrados nas células cancerosas as mais agressivas. Ephrin-A1 é uma proteína da sinalização que tethered à superfície da membrana exterior de uma pilha. Liga a EphA2 em uma pilha vizinha como uma chave cabida em um fechamento. Quando ephrin-A1 liga com EphA2, os complexos recentemente limitados tornam-se ativados e recolhem-se em um conjunto.

“A pilha de anfitrião então dará literalmente aos conjuntos um reboque distintivo, aplicando uma força que puxe os conjuntos através da superfície da pilha para um lugar centralizado,” bosque diz. “O que nós encontramos é aquele aplicando uma força de oposição, nós poderia alterar a actividade bioquímica da pilha. Quando nós aplicamos uma força de oposição grande nós podíamos converter capaz de converter pilhas altamente invasoras em bons pilhas. Isto mostra que além do que quimicamente a detecção da presença de ephrin-A1, as pilhas igualmente detectam as propriedades mecânicas do ambiente local em que ephrin-A1 é indicado.”

Mutação espacial

As observações indicaram que as pilhas mamíferas são sensíveis aos aspectos físicos de seu ambiente, tais como a textura ou a geometria do tecido circunvizinho. Contudo, evidencie que a sinalização do impacto das forças físicas quemove moléculas (ao contrário das moléculas focais da adesão) nas membranas das pilhas tem faltado porque a membrana de pilha é um ambiente que seja sempre difícil de caracterizar e manipular. Os bosques e seu grupo de investigação encontraram uma maneira de superar este obstáculo com a revelação das membranas sintéticas originais construídas fora dos lipidos e montadas em uma carcaça do silicone contínuo que os permite de controlar directamente actividades celulares da sinalização.

“Nós chamamos esta aproximação “a mutação espacial” estratégia porque as moléculas em uma pilha podem espacial ser rearranjadas sem alterar a pilha em toda a outra maneira,” bosques dizemos. “Nós usamos primeiramente esta estratégia em 2005 para estudar a sinalização de célula T no sistema imunitário.”

Nisto o estudo o mais atrasado, os bosques e seus colegas trabalharam com pilhas epiteliais mamários de uma biblioteca de 26 linha celular humanas modelo do cancro da mama que bem-foram caracterizadas pelo co-autor cinzento e de seus grupos de investigação no laboratório e no Uc San Francisco de Berkeley.

Diz o co-autor Nair, do “a pesquisa cinza demonstrou que esta biblioteca reproduz substancialmente as anomalias e a compreensibilidade genomic da droga de pilhas preliminares do tumor do cancro da mama dos pacientes, e constitui o sistema o mais detalhado para o estudo das várias aberrações responsáveis para o cancro da mama humano.”

Para testar a sensibilidade do EphA2/ephrin-A1 que sinaliza o complexo às forças mecânicas, os bosques e seu grupo modelaram suas carcaças do silicone com linhas do metal do cromo que eram 10 nanômetros na altura e 100 nanômetros largamente. Estas linhas do metal actuaram como as barreiras de difusão que impediram a mobilidade lateral dos complexos EphA2/ephrin-A1 na membrana sintética. O movimento e a organização espacial dos complexos foram seguidos subseqüentemente com uma combinação de fluorescência da reflexão interna, (TIRF) de interferência da reflexão e de técnicas de imagem lactente totais do epifluorescence.

“Sem as barreiras, os conjuntos de complexos da sinalização EphA2/ephrin-A1 foram transportados ao centro da junção pilha-apoiada da membrana, mas com as barreiras no lugar, havia uma acumulação de conjuntos nos limites da barreira,” os bosques dizem. “Isto conduziu a uma reorganização espacial que alterasse o comportamento bioquímico da pilha.”

A análise quantitativa destes muda à organização espacial dos complexos da sinalização EphA2/ephrin-A1 através da biblioteca do cancro da mama que as linha celular revelaram uma correlação forte com o potencial para a metástase. Desde que o metal modelado alinha na carcaça do silicone é análogo à rigidez, à textura e a outras propriedades elásticas e mecânicas do tecido, assim como às estruturas internas dentro da membrana de pilha, os resultados deste estudam o ponto a intrigar possibilidades novas para o peito e as outras terapias do cancro.

“É possível que o processo dedetecção próprio poderia fornecer um alvo para a intervenção terapêutica,” diz bosques. “Nós somos igualmente entusiasmado sobre encontrar os alvos para que pode haver as drogas que têm sido desenvolvidas já mas estão sendo usadas agora para tratar doenças diferentes do cancro. Dado a sensibilidade às forças mecânicas indicadas pelos complexos da sinalização EphA2/ephrin-A1, é possível estas drogas existentes poderia ser reorientado ao tratamento do cancro.”