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Le biomarqueur de SNP a pu réduire la conjecture liée aux médicaments de prescription

Une mutation génique minuscule en cellules de foie humaines pourrait influence jour combien élevé ou bas un besoin de patients de dose environ de la moitié des médicaments cliniquement utilisés sur le marché, la recherche neuve propose.

Les scientifiques à l'université de l'Etat d'Ohio et leurs collègues ont recensé cette mutation, et ont prouvé qu'elle modifie le niveau d'une protéine dans le foie responsable du traitement entre 45 pour cent et 60 pour cent de médicaments employés pour traiter un large éventail de conditions.

Chaque gène contient deux formes alternatives - les allèles appelés - qui sont identiques dans la plupart des gens. Cependant, dans ce cas, les chercheurs ont constaté que le niveau d'activité, ou l'expression, d'un allèle diffère de son allèle d'associé dans un gène unique. Que la petite différence est appelée un polymorphisme unique de nucléotide, ou SNP (bout prononcé).

Ce SNP affecte le procédé producteur de protéine du gène, consécutivement abaissant le niveau d'une enzyme connue sous le nom de CYP3A4.

Plus un médicament est traité rapidement, ou métabolisé, par cette enzyme dans le foie, plus il est éliminé de ce tissu et du fuselage dans son ensemble plus rapidement. Quand ce taux d'enzymes est abaissé par la présence de ce SNP, les gens sont susceptibles d'avoir besoin de plus petites doses de médicaments que l'enzyme métabolise. Mais ceci signifie également que des doses plus élevées de ces mêmes médicaments peuvent être dangereuses aux gens avec la mutation si ces niveaux deviennent toxiques.

Encore d'étude prouvé que les gens avec la mutation qui prennent une certaine classe des médicaments de hypolipidémiant exigent en effet des doses inférieures de ces médicaments de réaliser le même effet que des doses plus élevées produisent dans les gens sans SNP.

Les chercheurs proposent que cette mutation pourrait servir de biomarqueur moléculaire pour aider des médecins dans la pratique clinique, affectant dosant des conditions, la réaction aux traitements des patients et des niveaux de toxicité de nombreux médicaments, particulièrement les médicaments anticancéreux.

« Avec quelques médicaments contre le cancer, il y a un index thérapeutique très étroit, signifiant que si les médecins donnent à des patients une dose légèrement plus élevée, elle entraînera la toxicité. Nous croyons que ce même biomarqueur pourrait être employé pour prévoir que seuil de toxicité dans les malades du cancer, » a indiqué Danxin Wang, un scientifique de recherches et professeur adjoint de complément de la pharmacologie à la condition de l'Ohio et à l'auteur important de l'étude.

La recherche apparaît en ligne dans le tourillon de Pharmacogenomics.

La recherche précédente avait déjà déterminé que les niveaux de l'enzyme CYP3A4 chez l'homme pourraient varier considérablement et que ces niveaux de variation influencent la réaction au traitement et la toxicité des gens. Mais étudie jusqu'à présent sur pourquoi c'est ont été peu concluant.

Wang et collègues ont obtenu les échantillons humains de foie provenant de la Division du Mid-West de réseau coopératif de tissu humain. Les scientifiques ont recherché à recenser des mutations dans le gène qui prépare l'enzyme d'objectif dans le foie.

Wang a noté que la plupart des variations de séquence sont sans signification parce qu'elles ne modifient pas l'activité de la protéine codée. Les mutations peuvent affecter le fonctionnement des protéines directement en modifiant la séquence protéique, ou elles peuvent fonctionner à côté de changer l'ARN messager (ARNm), l'opération intermédiaire en produisant la protéine. Ce dernier est le point de droit pour le SNP découvert par Wang et collègues.

Les chercheurs ont employé une technique qui mesure ce qui est connu en tant que déséquilibre allélique d'expression d'ARNm, qui a été développé dans le laboratoire de faisceau de Pharmacogenomics, programme dans Pharmacogenomics a dirigé par Wolfgang Sadee, un co-auteur de cet article et d'un professeur et présidence de la pharmacologie à la condition de l'Ohio.

Le SNP fonctionnel que les scientifiques trouvés ont été situé sur ce qui est connu comme intron 6, une référence à un emplacement spécifique dans le gène qui est type donné sur en recherchant une mutation fonctionellement appropriée. D'autres tests ont prouvé que la présence de cette mutation dans des échantillons de foie a été associée aux niveaux plus bas de l'enzyme d'objectif.

Les scientifiques ont alors recherché à vérifier leurs découvertes dans un réglage clinique.

Parmi les médicaments métabolisés par l'enzyme CYP3A4 sont trois types spécifiques de statines, ou le hypolipidémiant dope. Wang a collaboré avec la gorge Cooke de cardiologue et de co-auteur, ancien du centre médical de la condition de l'Ohio, pour déterminer la présence de cette mutation de l'intron 6 comme biomarqueur dans les patients prenant des statines pour régler leur cholestérol.

De 273 patients dans le groupe, 235 prenaient une des trois statines métabolisées par l'enzyme d'objectif : atorvastatines (marque Lipitor), lovastatin (marque Mevacor) et simvastatines (marque Zocor). Les patients prenant ces trois statines appropriées absorbaient des doses s'échelonnant de 5 milligrammes à 80 milligrammes par jour.

Des patients ont été évalués pour la présence de l'intron 6 SNP ainsi qu'un certain nombre d'autres mutations ont associé aux enzymes de foie.

Parmi ceux prenant les trois statines appropriées, 22 étaient des transporteurs de la mutation de l'intron 6. Les doses que ces patients ont prises étaient sensiblement inférieurs que les doses prises par des patients sans mutations. Les taux de cholestérol parmi tous les patients étaient assimilés.

Pour vérifier davantage la relation, les chercheurs ont divisé les doses en trois niveaux - en-dessous de 10 milligrammes, de 20 milligrammes et de plus de 40 milligrammes - et réglé à la différence dans le pouvoir parmi les médicaments. Ils ont alors déterminé que les transporteurs de la mutation de l'intron 6 étaient moins susceptibles prendre une dose plus élevée de statine basée sur des niveaux plus bas de l'enzyme CYP3A4 actuelle dans leurs foies.

Les découvertes se sont appliquées seulement aux Caucasiens parce que le nombre de patients afro-américains dans l'étude était trop petit pour avoir le mérite statistique, Wang a dit. La présence de la mutation dans les patients blancs a représenté la fréquence prévue de cette mutation dans la population générale : environ 10 pour cent.

Wang a noté que l'emploi de ce SNP comme biomarqueur pourrait réduire la conjecture liée aux médicaments de prescription.

« En ce moment, parce qu'il n'y a aucun biomarqueur procurable pour prévoir l'activité CYP3A4, le test et erreur détermine si le cholestérol est vers le bas assorti à la dose prescrite, » Wang a dit. « Vous ne savez jamais qui a quel taux d'enzymes, ainsi vous connaissent jamais réellement quelle dose pour donner une personne si vous n'avez pas un biomarqueur. »

Le biomarqueur pourrait également être appliqué aux essais cliniques précoces des médicaments neufs, Wang a dit, en recensant des participants de recherches d'avance qui ne répondra pas bien aux formulations neuves.

Utilisant un biomarqueur génétique déterminer la réaction patiente aux médicaments est simplifiée par le fait qu'une fois qu'un biomarqueur est trouvé dans une prise de sang, il est bon pour une vie d'information. Les mêmes ne peuvent pas être dits pour des tests pour des enzymes de foie ou les niveaux des médicaments dans le sang, qui changent tout le temps, Wang ont noté.

Bien qu'un test pour ce biomarqueur ne soit pas encore procurable, et les tests assimilés ont actuel coûté plusieurs centaines de dollars, Wang a prévu cela à l'avenir, les avances de technologie rendront le test facile à conduire dans les réglages cliniques et abordable pour des patients.