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Il biomarcatore di SNP ha potuto diminuire la congettura connessa con le droghe di prescrizione

Una mutazione genetica minuscola in celle di fegato umane potrebbe influenza giorna quanto su o in basso un bisogno dei pazienti della dose circa della metà delle droghe clinicamente usate sul servizio, la nuova ricerca suggerisce.

Gli scienziati all'Ohio State University ed i loro colleghi hanno identificato questa mutazione ed hanno indicato che altera il livello di proteina nel fegato responsabile dell'elaborare fra 45 per cento e 60 per cento dei farmaci usati per trattare una vasta gamma di circostanze.

Ogni gene contiene due moduli alternativi - alleli chiamati - che sono identici nella maggior parte della gente. Tuttavia, in questo caso, i ricercatori hanno trovato che il livello di radioattività, o l'espressione, di un allele differisce dal suo allele del partner in un singolo gene. Quella piccola differenza è chiamata un singolo polimorfismo del nucleotide, o SNP (colpo di forbici pronunciato).

Questo SNP pregiudica il trattamento producente proteina del gene, a sua volta abbassante il livello di enzima conosciuto come CYP3A4.

Più velocemente una droga è elaborata, o metabolizzato, da questo enzima nel fegato, si elimina più rapidamente da quel tessuto e dall'organismo complessivamente. Quando questo livello degli enzimi è abbassato dalla presenza di questo SNP, la gente è probabile richiedere le più piccole dosi delle medicine che l'enzima metabolizza. Ma questo egualmente significa che le dosi elevate di queste stesse droghe possono essere pericolose alla gente con la mutazione se quei livelli diventano tossici.

Il più ancora di studio indicati quella gente con la mutazione che catturano certa classe di droghe d'abbassamento effettivamente richiedono le dosi più basse di questi farmaci di raggiungere lo stesso effetto che le dosi elevate producono nella gente senza lo SNP.

I ricercatori suggeriscono che questa mutazione potrebbe servire da biomarcatore molecolare aiutare medici nella pratica clinica, pregiudicante dosando i requisiti, la risposta dei pazienti ai farmaci ed i livelli della tossicità di numerose droghe, particolarmente farmaci anticancro.

“Con alcune droghe di cancro, c'è un indice analitico terapeutico molto stretto, significante che se medici danno a pazienti una dose elevata leggermente, causerà la tossicità. Crediamo che questo stesso biomarcatore potrebbe essere usato per predire che soglia di tossicità in malati di cancro,„ ha detto Danxin Wang, un ricercatore e assistente universitario dell'aggiunta di farmacologia allo stato dell'Ohio ed all'autore principale dello studio.

La ricerca compare online nel giornale di Pharmacogenomics.

La ricerca precedente già aveva determinato che i livelli dell'enzima CYP3A4 in esseri umani potrebbero variare ampiamente e che quei livelli di variazione influenzano la risposta e la tossicità della droga della gente. Ma studia fin qui su perché quello è è stato inconcludente.

Wang ed i colleghi hanno ottenuto i campioni umani del fegato dalla divisione degli stati medio-occidentali della rete umana cooperativa del tessuto. Gli scienziati hanno cercato di identificare le mutazioni nel gene che prepara l'enzima dell'obiettivo nel fegato.

Wang ha notato che la maggior parte delle variazioni di sequenza sono insignificanti perché non alterano l'attività della proteina codificata. Le mutazioni possono pregiudicare la funzione delle proteine direttamente alterando la sequenza della proteina, o possono lavorare cambiando il RNA messaggero (mRNA), il punto intermedio nella produzione della proteina. L'ultimo è l'argomento per lo SNP scoperto da Wang e dai colleghi.

I ricercatori hanno usato una tecnica che misura per che cosa è conosciuto come squilibrio allelic di espressione del mRNA, che è stato sviluppato nel laboratorio di memoria di Pharmacogenomics, programma in Pharmacogenomics ha diretto da Wolfgang Sadee, un co-author di questo documento e di un professore e presidenza di farmacologia allo stato dell'Ohio.

Lo SNP funzionale che gli scienziati trovati sono stati situati su che cosa è conosciuto come introne 6, un riferimento ad una posizione specifica all'interno del gene che è trascurato tipicamente quando cerca una mutazione dal punto di vista funzionale pertinente. Ulteriori esami hanno provato che la presenza di questa mutazione nei campioni del fegato è stata associata con i livelli più bassi dell'enzima dell'obiettivo.

Gli scienziati poi hanno cercato di verificare i loro risultati in una regolazione clinica.

Fra le droghe metabolizzate dall'enzima CYP3A4 sono tre tipi specifici di statins, o di colesterolo-abbassamenti delle droghe. Wang ha collaborato con la valletta Cooke del co-author e del cardiologo, precedentemente del centro medico dello stato dell'Ohio, per provare a presenza di questa mutazione dell'introne 6 come biomarcatore in pazienti che catturano gli statins per gestire il loro colesterolo.

Di 273 pazienti nel gruppo, 235 stavano catturando uno dei tre statins metabolizzati dall'enzima dell'obiettivo: atorvastatine (marca Lipitor), lovastatine (marca Mevacor) e simvastatine (marca Zocor). I pazienti che catturano questi tre statins pertinenti stavano consumando le dosi che variano da 5 milligrammi a 80 milligrammi al giorno.

I pazienti sono stati valutati per la presenza dell'introne 6 SNP come pure una serie di altre mutazioni si sono riferite agli enzimi del fegato.

Fra quelli che catturano i tre statins pertinenti, 22 erano portafili della mutazione dell'introne 6. Le dosi che questi pazienti hanno catturato erano significativamente più bassi delle dosi catturate dai pazienti senza le mutazioni. I livelli di colesterolo fra tutti i pazienti erano simili.

Per più ulteriormente verificare la relazione, i ricercatori hanno diviso le dosi in tre livelli - inferiore a 10 milligrammi, a 20 milligrammi ed a più di 40 milligrammi - ed il regolato per la differenza nella potenza fra le droghe. Poi hanno determinato che i portafili della mutazione dell'introne 6 erano meno probabili catturare un'più alta dose dello statin basata sui livelli più bassi dell'enzima CYP3A4 presente in loro fegati.

I risultati si sono applicati soltanto ai Caucasians perché il numero dei pazienti afroamericani nello studio era troppo piccolo per avere merito statistico, Wang ha detto. La presenza della mutazione nei pazienti bianchi ha rappresentato la frequenza prevista di questa mutazione nella popolazione globale: circa 10 per cento.

Wang ha notato che usando questo SNP come biomarcatore potrebbe diminuire la congettura connessa con le droghe di prescrizione.

“Ora, perché non ci sono biomarcatori disponibili predire l'attività CYP3A4, approssimazioni successive determina se il colesterolo va giù con la dose prescritta,„ Wang ha detto. “Non conoscete mai chi ha che livello degli enzimi, in modo da voi mai non realmente conosce che dose per dare una persona se non avete un biomarcatore.„

Il biomarcatore anche potrebbe applicarsi ai test clinici iniziali di nuove droghe, Wang ha detto, identificando i partecipanti della ricerca prima del tempo chi non reagirà bene alle nuove formulazioni.

Facendo uso di un biomarcatore genetico determinare la risposta paziente alle droghe è semplificata dal fatto che una volta che un biomarcatore è trovato in un campione di sangue, è buono per una vita di informazioni. Lo stessi non possono essere detti per le prove per gli enzimi del fegato o i livelli di droghe nel sangue, che cambiano continuamente, Wang hanno notato.

Sebbene una prova per questo biomarcatore non sia ancora disponibile e le simili prove corrente costino diverse centinaia dollari, Wang ha predetto quello in futuro, gli avanzamenti della tecnologia renderanno la prova facile condurre nelle impostazioni cliniche ed accessibile per i pazienti.