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O biomarker de SNP podia reduzir a adivinhação associada com as drogas de prescrição

Uma mutação genética minúscula em pilhas de fígado humanas poderia influência dia como altamente ou baixo uma necessidade dos pacientes da dose aproximadamente de metade das drogas clìnica usadas no mercado, pesquisa nova sugere.

Os cientistas na universidade estadual do ohio e nos seus colegas identificaram esta mutação, e mostraram que altera o nível de uma proteína no fígado responsável para processar entre 45 por cento e 60 por cento das medicamentações usadas para tratar uma vasta gama de circunstâncias.

Cada gene contem dois formulários alternativos - os alelos chamados - que são idênticos na maioria de povos. Contudo, neste caso, os pesquisadores encontraram que o nível de actividade, ou a expressão, de um alelo diferem de seu alelo do sócio em um único gene. Que a diferença pequena está chamada um único polimorfismo do nucleotide, ou SNP (pique pronunciado).

Este SNP afecta o processo deprodução do gene, por sua vez abaixando o nível de uma enzima conhecida como CYP3A4.

Uma droga é processada mais rapidamente, ou metabolizado, por esta enzima no fígado, é eliminado mais rapidamente desse tecido e do corpo no conjunto. Quando este nível da enzima é abaixado pela presença deste SNP, os povos são prováveis exigir doses menores das medicinas que a enzima metaboliza. Mas isto igualmente significa que umas doses mais altas destas mesmas drogas podem ser perigosas aos povos com a mutação se aqueles níveis se tornam tóxicos.

O mais adicional do estudo mostrado que os povos com a mutação que tomam alguma classe de drogas deredução exigem certamente umas mais baixas doses destas medicamentações conseguir o mesmo efeito que umas doses mais altas produzem nos povos sem o SNP.

Os pesquisadores sugerem que esta mutação poderia servir como um biomarker molecular para ajudar a doutores na prática clínica, afetando dosando exigências, resposta dos pacientes às medicamentações e níveis da toxicidade de drogas numerosas, medicamentações especialmente anticancerosas.

“Com algumas drogas de cancro, há um deslocamento predeterminado terapêutico muito estreito, significando que se os doutores dão a pacientes uma dose ligeira mais alta, causará a toxicidade. Nós acreditamos que este mesmo biomarker poderia ser usado para prever que ponto inicial da toxicidade nas pacientes que sofre de cancro,” disse Danxin Wang, um cientista da pesquisa e professor adjunto da adjunção da farmacologia no estado de Ohio e no autor principal do estudo.

A pesquisa aparece em linha no jornal de Pharmacogenomics.

A pesquisa precedente tinha determinado já que os níveis da enzima CYP3A4 nos seres humanos poderiam variar extensamente e que aqueles níveis de variação influenciam a resposta e a toxicidade da droga do pessoa. Mas estuda até agora em porque isso é foi inconsequente.

Wang e os colegas obtiveram amostras humanas do fígado da divisão Midwestern da rede humana cooperativa do tecido. Os cientistas procuraram identificar mutações no gene que faz a enzima do alvo no fígado.

Wang notou que a maioria de variações da seqüência são sem sentido porque não alteram a actividade da proteína codificada. As mutações podem afectar a função das proteínas directamente alterando a seqüência da proteína, ou podem trabalhar mudando o RNA de mensageiro (mRNA), a etapa intermediária em produzir a proteína. O último é o argumento para o SNP descoberto por Wang e por colegas.

Os pesquisadores usaram uma técnica que medisse para o que é sabido como o desequilíbrio allelic da expressão do mRNA, que foi desenvolvido no laboratório do núcleo de Pharmacogenomics, programa em Pharmacogenomics dirigisse por Wolfgang Sadee, um co-autor deste papel e de um professor e cadeira da farmacologia no estado de Ohio.

O SNP funcional que os cientistas encontrados foram ficados situado no que é sabido como o intron 6, uma referência a um lugar específico dentro do gene que é negligenciado tipicamente ao procurarar por uma mutação funcional relevante. Uns testes mais adicionais mostraram que a presença desta mutação em amostras do fígado estêve associada com os níveis inferiores da enzima do alvo.

Os cientistas procuraram então testar seus resultados em um ajuste clínico.

Entre as drogas metabolizadas pela enzima CYP3A4 são três tipos específicos de statins, ou de colesterol-abaixar drogas. Wang colaborou com o vale Cooke do cardiologista e do co-autor, anteriormente do centro médico do estado de Ohio, para testar para a presença desta mutação do intron 6 como um biomarker nos pacientes que tomam statins para controlar seu colesterol.

De 273 pacientes no grupo, 235 tomavam um dos três statins metabolizados pela enzima do alvo: atorvastatin (marca Lipitor), lovastatin (marca Mevacor) e simvastatin (marca Zocor). Os pacientes que tomam estes três statins relevantes consumiam as doses que variam de 5 miligramas a 80 miligramas pelo dia.

Os pacientes foram avaliados para a presença do intron 6 SNP assim como um número outras de mutações relacionaram-se às enzimas do fígado.

Entre aqueles que tomam os três statins relevantes, 22 eram portadores da mutação do intron 6. As doses que estes pacientes tomaram eram significativamente mais baixos do que as doses tomadas por pacientes sem as mutações. Os níveis de colesterol entre todos os pacientes eram similares.

Para testar mais o relacionamento, os pesquisadores dividiram as doses em três níveis - abaixo de 10 miligramas, de 20 miligramas e de mais de 40 miligramas - e ajustado para a diferença na potência entre as drogas. Determinaram então que os portadores da mutação do intron 6 eram menos prováveis tomar uma dose mais alta do statin baseada em níveis inferiores da enzima CYP3A4 actual em seus fígados.

Os resultados aplicaram-se somente aos Caucasians porque o número de pacientes afro-americanos no estudo era demasiado pequeno ter o mérito estatístico, Wang disse. A presença da mutação nos pacientes brancos representou a freqüência prevista desta mutação na população total: aproximadamente 10 por cento.

Wang notou aquele que usa este SNP porque um biomarker poderia reduzir a adivinhação associada com as drogas de prescrição.

“Agora, porque não há nenhum biomarkers disponível para prever a actividade CYP3A4, a tentativa e erro determina se o colesterol vai para baixo com a dose prescrita,” Wang disse. “Você nunca conhece quem tem que nível da enzima, assim que você sabem nunca realmente que dose para dar um indivíduo se você não tem um biomarker.”

O biomarker igualmente poderia ser aplicado aos ensaios clínicos adiantados de drogas novas, Wang disse, identificando participantes da pesquisa adiantadamente quem não responderá bem às formulações novas.

Usar um biomarker genético para determinar a resposta paciente às drogas é simplificada pelo facto de que uma vez que um biomarker é encontrado em uma amostra de sangue, é bom para uma vida da informação. O mesmos não podem ser ditos para testes para enzimas do fígado ou os níveis de drogas no sangue, que mudam todo o tempo, Wang notaram.

Embora um teste para este biomarker não está ainda disponível, e os testes similares custaram actualmente várias centenas dólares, Wang previu aquele no futuro, os avanços da tecnologia farão o teste fácil conduzir em ajustes clínicos e disponível para pacientes.