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El biomarker de SNP podía reducir la conjetura asociada a las drogas que prescribían

Una mutación de gen minúscula en células de hígado humanas podría influencia día cómo arriba o bajo una necesidad de los pacientes de la dosis alrededor de la mitad de las drogas clínico usadas en el mercado, nueva investigación sugiere.

Los científicos en la universidad estatal de Ohio y sus colegas han determinado esta mutación, y han mostrado que altera el nivel de una proteína en el hígado responsable del tramitar entre el 45 por ciento y el 60 por ciento de medicaciones usadas para tratar una amplia gama de condiciones.

Cada gen contiene dos formas alternativas - los alelos llamados - que son idénticos en la mayoría de la gente. Sin embargo, en este caso, los investigadores encontraron que el nivel de actividad, o la expresión, de un alelo difiere de su alelo del socio en un único gen. Que la pequeña diferencia está llamada un único polimorfismo del nucleótido, o SNP (recorte pronunciado).

Este SNP afecta al proceso proteína-que produce del gen, a su vez bajando el nivel de una enzima conocida como CYP3A4.

Cuanto más rápidamente una droga se tramita, o metabolizado, por esta enzima en el hígado, se elimina más rápidamente de ese tejido y de la carrocería en conjunto. Cuando este nivel de la enzima es bajado por la presencia de este SNP, la gente es probable requerir dosis más pequeñas del remedio que la enzima metaboliza. Pero esto también significa que dosis más altas de estas mismas drogas pueden ser peligrosas a la gente con la mutación si esos niveles llegan a ser tóxicos.

El más futuros del estudio mostrados esa gente con la mutación que toman cierta clase de drogas colesterol-que bajan requieren de hecho dosis más inferiores de estas medicaciones lograr el mismo efecto que dosis más altas producen en gente sin el SNP.

Los investigadores sugieren que esta mutación podría servir como biomarker molecular ayudar a doctores en la práctica clínica, afectando dosificando requisitos, la reacción de los pacientes a las medicaciones y los niveles de la toxicidad de drogas numerosas, especialmente las medicaciones anticáncer.

“Con algunos medicamentos para el cáncer, hay un índice terapéutico muy estrecho, significando que si los doctores dan a pacientes una dosis ligeramente más alta, causará toxicidad. Creemos que este mismo biomarker se podría utilizar para predecir que umbral de la toxicidad en enfermos de cáncer,” dijo a Danxin Wang, científico de la investigación y profesor adjunto del adjunto de la farmacología en el estado de Ohio y el autor importante del estudio.

La investigación aparece en línea en el gorrón de Pharmacogenomics.

La investigación anterior había determinado ya que los niveles de la enzima CYP3A4 en seres humanos podrían variar extensamente y que esos niveles de variación influencian la reacción y la toxicidad de la droga de la gente. Pero estudia hasta la fecha en porqué es eso ha sido poco concluyente.

Wang y los colegas obtuvieron muestras humanas del hígado de la división del Mid West de la red humana cooperativa del tejido. Los científicos intentaron determinar mutaciones en el gen que hace la enzima del objetivo en el hígado.

Wang observó que la mayoría de las variaciones de la serie son sin setido porque no alteran la actividad de la proteína codificada. Las mutaciones pueden afectar a la función de las proteínas directamente alterando la serie de la proteína, o pueden trabajar cambiando el ARN de mensajero (mRNA), el paso intermedio en producir la proteína. Este último es el caso para el SNP descubierto por Wang y los colegas.

Los investigadores utilizaron una técnica que mide para qué se conoce como desequilibrio alélico de la expresión del mRNA, que fue desarrollado en el laboratorio de la base de Pharmacogenomics, programa en Pharmacogenomics dirigió por Wolfgang Sadee, co-autor de este papel y de un profesor y silla de la farmacología en el estado de Ohio.

El SNP funcional que situaron los científicos encontrados en qué se conoce como intrón 6, una referencia a una situación específica dentro del gen que se pasa por alto típicamente al explorar para una mutación funcionalmente relevante. Otras pruebas mostraron que la presencia de esta mutación en muestras del hígado fue asociada a los niveles inferiores de la enzima del objetivo.

Los científicos entonces intentaron probar sus conclusión en una fijación clínica.

Entre las drogas metabolizadas por la enzima CYP3A4 son tres tipos específicos de statins, o de colesterol-bajar las drogas. Wang colaboró con la cañada Cooke del cardiólogo y del co-autor, antes del centro médico del estado de Ohio, para probar para la presencia de esta mutación del intrón 6 como biomarker en los pacientes que tomaban los statins para controlar su colesterol.

De 273 pacientes en el grupo, 235 tomaban uno de los tres statins metabolizados por la enzima del objetivo: atorvastatin (marca Lipitor), lovastatin (marca Mevacor) y simvastatin (marca Zocor). Los pacientes que tomaban estos tres statins relevantes consumían las dosis que colocaban a partir de 5 miligramos a 80 miligramos por día.

Fijaron los pacientes para la presencia del intrón 6 SNP así como varias otras mutaciones se relacionaron con las enzimas del hígado.

Entre ésos que tomaban los tres statins relevantes, 22 eran ondas portadoras de la mutación del intrón 6. Las dosis que estos pacientes tomaron eran importante más inferiores que las dosis tomadas por los pacientes sin las mutaciones. Los niveles de colesterol entre todos los pacientes eran similares.

Para probar más lejos el lazo, los investigadores dividieron las dosis en tres niveles - abajo de 10 miligramos, de 20 miligramos y de más de 40 miligramos - y ajustado según la diferencia en potencia entre las drogas. Entonces determinaron que las ondas portadoras de la mutación del intrón 6 eran menos probables tomar una dosis más alta del statin basada en los niveles inferiores de la enzima CYP3A4 presente en sus hígados.

Las conclusión se aplicaron solamente a los caucásicos porque el número de pacientes afroamericanos en el estudio era demasiado pequeño tener mérito estadístico, Wang dijo. La presencia de la mutación en los pacientes blancos representó la frecuencia prevista de esta mutación en la población total: el cerca de 10 por ciento.

Wang observó que usar este SNP como biomarker podría reducir la conjetura asociada a las drogas que prescribían.

“Ahora, porque no hay biomarkers disponibles predecir la actividad CYP3A4, el ensayo y error determina si el colesterol va hacia abajo con la dosis prescrita,” a Wang dijo. “Usted nunca conoce quién tiene qué nivel de la enzima, así que usted saben nunca realmente qué dosis para dar a un individuo si usted no tiene un biomarker.”

El biomarker también se podría aplicar a las juicios clínicas tempranas de nuevas drogas, Wang dijo, determinando a participantes de la investigación antes de tiempo quién no responderá bien a las nuevas formulaciones.

Usando un biomarker genético determinar la reacción a las drogas paciente es simplificada por el hecho de que una vez que un biomarker se encuentra en una muestra de sangre, es bueno para un curso de la vida de la información. Lo mismo no se pueden decir para las pruebas para las enzimas del hígado o los niveles de drogas en la sangre, que cambian todo el tiempo, Wang observaron.

Aunque una prueba para este biomarker no está todavía disponible, y las pruebas similares costaron actualmente varios cientos de dólares, Wang predijo eso en el futuro, los avances de la tecnología harán la prueba fácil conducto en fijaciones clínicas y asequible para los pacientes.