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Zebrafish d'utilisation de chercheurs comme modèle pour analyser le fonctionnement de chaque mutation connue dans le BBS

Une équipe de recherche aboutie par des scientifiques à partir du centre médical de Duke University a développé une voie de regarder simultanément les effets de 125 mutations se produisant sur 14 gènes différents. Ils ont employé des zebrafish comme modèle pour analyser le fonctionnement de chaque mutation connue dans un BBS appelé de syndrome hérité, syndrome de Bardet-Biedl.

Pouvoir analyser les fonctionnements et les interactions de toutes les mutations dans une maladie héritée complexe a pu avoir des implications pour une large gamme de troubles. L'étude a constaté que, alors que les mutations à un au moins de 14 gènes sont responsables du trouble, les mutations ailleurs dans le génome peuvent modifier la gravité et la diversité des sympt40mes.

« Le projet génome humain et des technologies neuves peut nous aider à recenser des mutations en génomes des patients, mais le défi est comment interpréter une telle variation et comment l'employer pour améliorer la capacité de prévoir ce qui ce des moyens en ce qui concerne la présentation clinique d'un patient, » a indiqué Nicholas supérieur Katsanis auteur, Ph.D., Jean et Jr. de George Brumley, M.D., professeur de biologie du développement, professeur de la pédiatrie et biologie cellulaire, et directeur du duc Center pour la modélisation humaine de la maladie. « Notre travail explique qu'il est possible de développer des essais biologiques fonctionnels utilisant un modèle vertébré qui prévoit si une mutation a un rôle dans une maladie complexe, comme le syndrome de Bardet-Biedl, que nous avons étudié. »

L'étude était publiée en ligne pendant la semaine du 24 mai dans les démarches de l'académie nationale des sciences.

Le BBS est une maladie intéressante à employer comme modèle d'étude parce qu'il concerne un certain nombre de différents traits qui sont hautement variables parmi des patients, a dit Katsanis, dont a doté le professorat est à l'institut de recherches Néonatal-Périnatal au duc. Les gens avec le BBS peuvent avoir la rétinopathie, obésité, arriération mentale, davantage que le nombre habituel de doigts ou tep, et d'autres traits distincts. Le BBS est devenu quelque chose de cheval de labour pour la variabilité de compréhension de la maladie chez l'homme, il a dit.

Simultanément l'étude de toutes les mutations dans le BBS a mené à quelques découvertes notables. Le contraire à l'opinion scientifique populaire, quelques mutations dans le BBS entraînent non seulement la perte de fonctionnement d'une protéine, elles influencent réellement les « bonnes » copies restantes de la protéine. De plus, les chercheurs ont vu qu'un sous-ensemble de versions couramment de occurrence de quelques gènes (allèles appelés) peut porter préjudice au fonctionnement de protéine. Les allèles courants peuvent également agir l'un sur l'autre avec les allèles intenses et rares pour déterminer un trait.

« Nous spéculons que de telles interactions sont probablement répandues en travers des affections génétiques, » Katsanis avons dit. « En effet, ceci pourrait aider à arranger un argument de 100 ans environ courant contre des mutations rares et comment elles pourraient être à la base des affections génétiques humaines. Peut-être comme on pouvait s'y attendre, la réponse est tous deux, d'une mode contexte-dépendante. »

Katsanis est un expert en matière du monde en matière de ciliopathies tels que le BBS, dans lequel le cil primaire (protrusion) des cellules est anormal et mène à une foule de problèmes. Environ un enfant dans 1.000 nouveau-nés aura un ciliopathy, une incidence qui est de l'ordre de trisomie 21, a dit Katsanis.

Katsanis a dit que l'architecture complexe du BBS n'est pas probablement seule à ce trouble ainsi l'approche employée par ces chercheurs pourrait améliorer la compréhension d'une grande variété de traits humains.

Les chercheurs ont fait in vivo des tests dans les poissons pour apprendre s'ils développeraient des défectuosités s'ils avaient des mutations spécifiques et puis validaient leurs résultats avec les tests in vitro sur des cellules dans une assiette de laboratoire pour apprendre si l'activité anormale dans des embryons de zebrafish pourrait être expliquée par le comportement défectueux en cellules mammifères.

D'une manière primordiale, en comparant leurs caractéristiques aux études cliniques précédentes, ils ont trouvé leurs outils pour être extrêmement sensibles et hautement précis, correctement prévoyant l'effet des mutations à 98 pour cent, avec un régime faussement positif de moins de 10 pour cent. « Ces numéros sont tout à fait critiques, parce qu'ils signifient que nous pouvons employer cette approche pour interpréter l'information dans le réglage clinique ; ces pourcentages devraient être assez bons pour l'application dans les laboratoires cliniques, » Katsanis a dit.

« Une prochaine opération est de développer les outils assimilés pour nous laisser évaluer des mutations génétiques humaines variées dans le contexte de leurs fonctionnements, » Katsanis a dit. Le « génotype doit avoir une valeur prévisionnelle ou il ne nous indique pas beaucoup. Connaître toutes les variantes liées à la maladie dans un génome est seulement un point de départ, parce que notre travail propose qu'il y ait une complexité qu'on n'apprécient pas encore dans l'architecture de la maladie. »

D'autres auteurs incluent Norann Zaghoul, Yangjian Liu, Jantje Gerdes et Carmen Leitch de l'institut de McKusick-Nathans du médicament génétique, École de Médecine d'Université John Hopkins à Baltimore ; Cecilia Gascue et Jose Badano de l'Institut Pasteur De Montevideo, Montevideo, Uruguay ; Yana Bromberg du Service de Biochimie et de la biophysique moléculaire, centre d'Université de Columbia pour la bio-informatique et bio-informatique ; Jonathan Binkley et Arend Sidow des Services de Génétique et de la pathologie, centre médical d'Université de Stanford ; et Rudolph Leibel de la Division du centre moléculaire génétique et de Naomi Berrie de diabète, Université de Columbia, New York, NY.

Le travail a été supporté par des concessions de l'institut national des santés de l'enfant et du développement humain, de l'institut national du diabète et des maladies rénales digestives et, de la fondation maculaire de recherches de visibilité, d'une camaraderie visuelle de programme de formation de neurologie, et de la fondation de Russell Berrie.