Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Zebrafish di uso dei ricercatori come modello per analizzare funzione di ogni mutazione conosciuta in BBS

Un gruppo di ricerca piombo dagli scienziati dal centro medico di Duke University ha sviluppato un modo esaminare simultaneamente gli effetti di 125 mutazioni che accadono su 14 geni differenti. Hanno usato gli zebrafish come modello per analizzare la funzione di ogni mutazione conosciuta in una sindrome ereditata chiamata BBS, sindrome di Bardet-Biedl.

Potere analizzare le funzioni e le interazioni di tutte le mutazioni in una malattia ereditata del complesso ha potuto avere implicazioni per una vasta gamma di disordini. Lo studio ha trovato che, mentre le mutazioni ad uno almeno di 14 geni sono responsabili del disordine, le mutazioni altrove nel genoma possono modificare la severità e la diversità dei sintomi.

“Il progetto Genoma Umano e nuove tecnologie può aiutarci ad identificare le mutazioni in genoma dei pazienti, ma la sfida è come interpretare tale variazione e come usarla per migliorare la capacità di predire che cosa questo mezzi riguardo alla presentazione clinica di un paziente,„ ha detto Nicholas senior Katsanis autore, Ph.D., Jean e Jr. di George Brumley, M.D., professore di biologia dello sviluppo, professore della pediatria e biologia cellulare e Direttore del duca Center per la modellistica umana di malattia. “Il nostro lavoro dimostra che è possibile sviluppare le analisi biologiche funzionali facendo uso di un modello vertebrato che predice se una mutazione ha un ruolo in una malattia complessa, come la sindrome di Bardet-Biedl, che abbiamo studiato.„

Lo studio è stato pubblicato online durante la settimana del 24 maggio negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

Il BBS è una malattia interessante da usare come modello di studio perché comprende una serie di tratti differenti che sono altamente variabili fra i pazienti, ha detto Katsanis, di cui ha dotato la cattedra è nell'istituto di ricerca Neonatale-Perinatale a duca. La gente con il BBS può avere retinopatia, l'obesità, ritardo mentale, più del numero usuale delle barrette o dita del piede ed altri tratti distinti. Il BBS si è trasformato in qualcosa di un cavallo di lavoro per la variabilità di comprensione della malattia in esseri umani, ha detto.

Simultaneamente studiare tutte le mutazioni in BBS piombo ad alcune scoperte notevoli. Il contrario a credenza scientifica popolare, alcune mutazioni in BBS non solo causa la perdita di funzione di una proteina, essi realmente influenza “le buone„ copie restanti della proteina. Inoltre, i ricercatori hanno veduto che un sottoinsieme delle versioni comunemente d'avvenimento di alcuni geni (chiamati alleli) può essere nocivo alla funzione della proteina. Gli alleli comuni anche possono interagire con i forti, alleli rari per determinare un tratto.

“Speculiamo che tali interazioni sono probabilmente diffuse attraverso le malattie genetiche,„ Katsanis abbiamo detto. “Effettivamente, questo potrebbe contribuire a sistemare un argomento di 100 anni circa comune contro le mutazioni rare e come potrebbero essere alla base delle malattie genetiche umane. Forse secondo le aspettative, la risposta è entrambe, ad un modo contesto-dipendente.„

Katsanis è un esperto nel mondo nei ciliopathies quale il BBS, in cui il ciglio primario (sporgenza) delle celle è anormale e piombo ad un mucchio di problemi. Circa un bambino in 1.000 nati vivi avrà un ciliopathy, un'incidenza che è nell'ordine di sindrome di Down, ha detto Katsanis.

Katsanis ha detto che l'architettura complessa del BBS probabilmente non è unica a questo disordine in modo dall'approccio usato da questi ricercatori potrebbe migliorare la comprensione di un'ampia varietà di tratti umani.

I ricercatori hanno effettuato in vivo le prove in pesce per imparare se avrebbero sviluppato i difetti se avessero mutazioni specifiche e poi convalidassero i loro risultati con le prove in vitro sulle celle in un piatto del laboratorio per imparare se l'attività aberrante negli embrioni di zebrafish potrebbe essere spiegata tramite comportamento difettoso in cellule di mammiferi.

D'importanza, paragonando i loro dati agli studi clinici precedenti, hanno trovato i loro strumenti per essere sia altamente sensibili che altamente accurati, correttamente predicendo l'effetto delle mutazioni a 98 per cento, con una tariffa erroneamente positiva di meno di 10 per cento. “Questi numeri sono abbastanza critici, perché significano che possiamo usare questo approccio per interpretare le informazioni nella regolazione clinica; queste percentuali dovrebbero essere abbastanza buone per l'applicazione in laboratori clinici,„ Katsanis ha detto.

“Un punto seguente è di sviluppare i simili strumenti per lasciarci valutare le varie mutazioni genetiche umane nel contesto delle loro funzioni,„ Katsanis ha detto. “Il genotipo deve avere un valore predittivo o ci non dice molto. Conoscere tutte varianti in relazione con la malattia in un genoma è soltanto un punto di partenza, perché il nostro lavoro suggerisce che ci sia complessità che molti ancora non apprezzano nell'architettura di malattia.„

Altri autori includono Norann Zaghoul, Yangjian Liu, Jantje Gerdes e Carmen Leitch dell'istituto di McKusick-Nathans di medicina genetica, scuola di medicina di Johns Hopkins University a Baltimora; Cecilia Gascue e Jose Badano del Institut Pasteur de Montevideo, Montevideo, Uruguay; Yana Bromberg del dipartimento di biochimica e di biofisica molecolare, del centro di Columbia University per biologia di calcolo e della bioinformatica; Jonathan Binkley e Arend Sidow dei dipartimenti della genetica e della patologia, centro medico di Stanford University; e Rudolph Leibel della divisione del centro molecolare di Naomi e genetico Berrie del diabete, Columbia University, New York, NY.

Il lavoro è stato supportato dalle concessioni dall'istituto nazionale della salute dei bambini e dello sviluppo umano, l'istituto nazionale del diabete e digestivo e delle malattie renali, le fondamenta maculari di " Vision Research ", un'amicizia visiva di programma di formazione della neuroscienza e le fondamenta di Russell Berrie.