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Zebrafish do uso dos pesquisadores como o modelo para analisar a função de cada mutação conhecida no BBS

Uma equipa de investigação conduzida por cientistas do centro médico de Duke University desenvolveu uma maneira de olhar simultaneamente os efeitos de 125 mutações que ocorrem em 14 genes diferentes. Usaram zebrafish como um modelo para analisar a função de cada mutação conhecida em uma síndrome herdada chamada BBS, síndrome de Bardet-Biedl.

Poder analisar as funções e as interacções de todas as mutações em uma doença herdada do complexo podia ter implicações para uma escala larga das desordens. O estudo encontrou que, quando as mutações em um pelo menos de 14 genes forem responsáveis para a desordem, as mutações em outra parte no genoma podem alterar a severidade e a diversidade dos sintomas.

“O projecto de genoma humano e novas tecnologias pode ajudar-nos a identificar mutações nos genomas dos pacientes, mas o desafio é como interpretar tal variação e como usá-la para melhorar a capacidade para prever que este meios no que diz respeito à apresentação clínica de um paciente,” disse Nicholas superior Katsanis autor, Ph.D., Jean e Jr. de George Brumley, M.D., professor da biologia desenvolvente, professor da pediatria e biologia celular, e director do duque Centro para a modelagem humana da doença. “Nosso trabalho demonstra que é possível desenvolver bio-ensaios funcionais usando um modelo vertebrado que prever se uma mutação tem um papel em uma doença complexa, como a síndrome de Bardet-Biedl, que nós estudamos.”

O estudo foi publicado em linha durante a semana do 24 de maio nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

O BBS é uma doença interessante a usar-se como um modelo de estudo porque envolve um número de traços diferentes que são altamente variáveis entre pacientes, disse Katsanis, o cujo dotou o professorado está no instituto de investigação Neonatal-Perinatal no duque. Os povos com BBS podem estar com o retinopathy, obesidade, atraso mental, mais do que o número usual de dedos ou dedos do pé, e outros traços distintos. O BBS transformou-se algo de um laborioso para a variabilidade compreensiva da doença nos seres humanos, disse.

Simultaneamente estudar todas as mutações no BBS conduziu a algumas descobertas notáveis. O contrário à opinião científica popular, algumas mutações no BBS causa não somente a perda de função de uma proteína, elas influencia realmente as “boas” cópias restantes da proteína. Além, os pesquisadores viram que um subconjunto de versões geralmente de ocorrência de alguns genes (chamados alelos) pode ser prejudicial à função da proteína. Os alelos comuns igualmente podem interagir com os alelos fortes, raros para determinar um traço.

“Nós especulamos que tais interacções são provavelmente difundidas através das desordens genéticas,” Katsanis dissemos. “Certamente, isto pôde ajudar a estabelecer um argumento dos anos de idade 100 aproximadamente comum contra mutações raras e como puderam ser a base de desordens genéticas humanas. Talvez não surpreendentemente, a resposta está ambos, em uma forma contexto-dependente.”

Katsanis é um perito do mundo nos ciliopathies tais como o BBS, em que a pestana preliminar (saliência) das pilhas é anormal e conduz a um anfitrião dos problemas. Aproximadamente uma criança em 1.000 nascimentos terá um ciliopathy, uma incidência que esteja na escala de Síndrome de Down, disse Katsanis.

Katsanis disse que a arquitetura complexa do BBS não é provavelmente original a esta desordem assim que a aproximação usada por estes pesquisadores poderia melhorar a compreensão de uma grande variedade de traços humanos.

Os pesquisadores fizeram in vivo testes nos peixes para aprender se desenvolveriam defeitos se tiveram mutações específicas e validaram então seus resultados com testam in vitro em pilhas em um prato do laboratório para aprender se a actividade aberrante em embriões dos zebrafish poderia ser explicada pelo comportamento defeituoso em pilhas mamíferas.

Importante, comparando seus dados com os estudos clínicos precedentes, encontraram suas ferramentas para ser altamente sensíveis e altamente exactos, correctamente prevendo o efeito das mutações em 98 por cento, com uma taxa do falso positivo de menos de 10 por cento. “Estes números são bastante críticos, porque significam que nós podemos usar esta aproximação para interpretar a informação no ajuste clínico; estas porcentagens devem ser boas bastante para a aplicação em laboratórios clínicos,” Katsanis disse.

“Um passo seguinte é desenvolver ferramentas similares para deixar-nos avaliar várias mutações genéticas humanas dentro do contexto de suas funções,” Katsanis disse. O “genótipo deve ter um valor com carácter de previsão ou não nos diz muito. Conhecer todas as variações doença-relacionadas em um genoma é somente um ponto de partida, porque nosso trabalho sugere que haja a complexidade que muitos não apreciam ainda na arquitetura da doença.”

Outros autores incluem Norann Zaghoul, Yangjian Liu, Jantje Gerdes e Carmen Leitch do instituto de McKusick-Nathans da medicina genética, Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins em Baltimore; Cecilia Gascue e Jose Badano do Institut Pasteur de Montevideo, Montevideo, Uruguai; Yana Bromberg do departamento da bioquímica e da biofísica molecular, do centro da Universidade de Columbia para a biologia computacional e da bioinformática; Jonathan Binkley e Arend Sidow dos departamentos das genéticas e da patologia, centro médico da Universidade de Stanford; e Rudolph Leibel da divisão do centro molecular genético e de Naomi Berrie do diabetes, Universidade de Columbia, New York, NY.

O trabalho foi apoiado por concessões do instituto de saúdes infanteis nacional e da revelação humana, o instituto nacional do diabetes e digestivo e das doenças renais, a fundação de pesquisa Macular da visão, uma bolsa de estudo visual do programa de formação da neurociência, e a fundação de Russell Berrie.